эволюции нашего организма таблетки NAM не были изобретены. Поэтому при внезапной волне NAM организм должен решить, что сиртуины вырабатывают слишком много NAM, и отключить их. Возможно, это объясняет, почему NAM не смог продлить жизнь мышей[8214]. Когда 20 лет назад впервые было сообщено о сиртуиноподавляющем действии NAM, исследователи предупредили, что это может привести к «пагубным последствиям длительной терапии никотинамидом у людей»[8215].

Никотинамид рибозид (NR)

NR (никотинамид рибозид) и NMN (никотинамид мононуклеотид) представляются более перспективными предшественниками NAD+, чем NA или NAM, поскольку они не вызывают гиперемии и не ингибируют непосредственно сиртуины[8216]. У мышей NR и NMN повышают уровень NAD+ в печени, но только NR повышает уровень NAD+ в мышцах[8217]. Кроме того, NR пока является единственным бустером NAD+, способным продлить продолжительность жизни мышей[8218].

Проведено не менее 10 клинических исследований NR, показавших, что он способен повышать уровень NAD+ в крови человека до 168 %. При этом следует отметить, что в большинстве случаев использовались дозы, превышающие 300 мг – суточную дозу, названную FDA и Европейским управлением по безопасности пищевых продуктов безопасной[8219]. В разрешенной дозе повышение уровня NAD+ в крови составляет порядка 50–60 %[8220], но ни одна из доз не повлияла на уровень NAD+ в мышцах человека (по сравнению с плацебо) [8221], [8222], [8223], [8224].

Большее количество данных о биодоступности и безопасности NR для человека по сравнению с NMN привело к тому, что некоторые специалисты провозгласили NR предпочтительным предшественником NAD+. Под специалистами я подразумеваю сотрудников химической компании, производящей NR для добавок[8225]. После всех этих испытаний NR на людях возникает вопрос: показал ли хоть один из них клиническую пользу? К сожалению, нет[8226].

Рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования NR у молодых, средних и пожилых людей не выявили значительного преимущества перед плацебо в отношении функции артерий, жесткости артерий, чувства равновесия[8227], [8228], активации БЖТ (см. с. 249), артериального давления, контроля уровня сахара в крови[8229], [8230], массы тела[8231], энергии сердца или сердечного выброса[8232], сжигания жира[8233], [8234], жировой дистрофии печени[8235], физической активности, утомляемости, чувствительности к инсулину[8236], [8237], метаболической гибкости[8238], метаболического здоровья, скорости метаболизма[8239], [8240], митохондриальной функции[8241] или биогенеза[8242], мышечного кровотока[8243], силы мышц верхней или нижней части тела[8244], [8245], функции поджелудочной железы или выделения метаболических гормонов[8246], лечения симптомов болезни Паркинсона[8247] или повышения физической работоспособности[8248], [8249]. Акционеры компании NR могут утверждать, что NR обладает противовоспалительным действием[8250], но в их собственном исследовании только три из десяти маркеров воспаления показали какую-то реакцию[8251], а в последующем независимом исследовании с той же дозой, которое длилось в 2 раза дольше, было обнаружено, что прореагировали ноль маркеров из двенадцати[8252].

Примечательно, что у крыс и мышей были обнаружены обратные результаты. У грызунов NR действительно повышает уровень NAD+ в мышцах, улучшая биогенез и работу митохондрий, сжигание жира, чувствительность к инсулину, метаболическое здоровье и далее по списку[8253]. Почему же NR работает у грызунов, но практически не действует на людей? Есть мнение, что дозировка препарата неадекватна[8254]. Типичная доза, использовавшаяся в исследованиях на мышах, примерно в 2 раза превышала дозу, использовавшуюся во многих исследованиях на людях, однако и удвоенная доза была опробована на людях, но безрезультатно[8255].

Другое объяснение – ингибирование сиртуинов NAM, основным продуктом деградации NR[8256]. Судя по исследованиям на мышах, NR может метаболизироваться до NAM или NA в кишечнике еще до того, как попадет в кровь[8257]. В любом случае, в отличие от мышей, у человека NR не может повышать уровень NAD+ в мышцах, поэтому неудивительно, что в биоптатах мышц человека не было обнаружено изменений активности сиртуинов[8258]. Более того, ключевой фермент, синтезирующий NAD+, в мышечных биоптатах человека был фактически подавлен добавками NR. Этого не происходит у мышей, но происходит у нас. Предположительно, такое подавление является адаптивной реакцией на неестественно большой поток NR, поступающего в организм[8259].

У мышей не только их микробиом может влиять на NR, но и NR – на микробиом. Некоторые из преимуществ NR могут передаваться от одной мыши к другой при пересадке фекалий. Таким образом, по крайней мере у мышей, некоторые преимущества NR могут быть обусловлены модуляцией их микробиома. Явные различия между микрофлорой кишечника человека и грызунов – еще одно объяснение того, почему NR работает у них, но не у нас[8260].

В отличие от NAM, добавки с NR не повышали уровень гомоцистеина[8261], но в одном из исследований комбинация NR и аналога ресвератрола под названием птеростильбен повышала уровень холестерина ЛПНП[8262] настолько, что потенциально могла убить одного из сорока человек, длительно принимающих препарат[8263]. Однако предполагается, что этот эффект обусловлен птеростильбеном[8264], так как не было доказано, что NR сам по себе повышает уровень ЛПНП[8265], [8266], в то время как птеростильбен повышал[8267].

В одном из исследований было обнаружено, что NR вызывает небольшое снижение гемоглобина, гематокрита и количества тромбоцитов у людей в течение недели после начала приема[8268]. Предполагается, что этот сдвиг в сторону более анемичного состояния объясняет ухудшение работоспособности при выполнении физических упражнений у крыс, получавших NR[8269]. Однако снижение работоспособности на 35 % не достигло статистической значимости[8270]. NR действительно вызывал значительное увеличение системного окислительного стресса[8271], а в другом исследовании на грызунах было обнаружено усиление воспаления и ухудшение метаболического здоровья[8272], но если положительные эффекты у грызунов не переносятся на людей, то, возможно, следует ожидать того же и от отрицательных.

Регулирующие органы Австралии, Канады, Европы и США признали NR безопасным[8273] в дозе до 300 мг в день (230 мг для беременных и кормящих женщин)[8274]. Однако отсутствие доказанной клинической пользы, казалось бы, должно исключать прием добавок NR[8275].

Никотинамид мононуклеотид (NMN)

И NR, и NMN оказывают благоприятное воздействие на грызунов, хотя их сравнительных испытаний не было[8276]. Оба предшественника повышают уровень NAD