Существует ряд редких генетических дефектов, которые могут приводить к состоянию, называемому митохондриальной миопатией, характеризующемуся низким уровнем NAD+ в крови и мышцах. В 2020 году исследователи продемонстрировали, что эти уровни можно восполнить, принимая от 750 до 1000 мг в день NA, что привело к значительному улучшению мышечной силы[8176]. Это было первое и единственное исследование, показавшее, что уровень NAD+ в мышцах и их работоспособность улучшаются при использовании какого-либо бустера NAD+[8177]. В контрольной группе людей, не имеющих генетического дефекта, уровень NAD+ в крови повышался под действием NA, но не в мышцах, что говорит о том, что в нормальных здоровых мышцах уровень NAD+ уже «доведен до нормы»[8178]. Как вы увидите, это повторяющееся обстоятельство для препаратов, повышающих уровень NAD+.

Известно, что большие дозы NA могут повышать уровень NAD+ в крови человека[8179], но соответствующее повышение активности сиртуинов еще не обнаружено[8180]. Почему бы не попробовать? Не стоит – с учетом побочных эффектов, выявленных в ходе опытов по снижению уровня холестерина. NA повышает уровень сахара в крови[8181] и может увеличить риск развития диабета. На основании исследований десятков тысяч людей, принимавших высокие дозы NA в течение многих лет, можно предполагать, что у одного из сорока трех человек, принимавших NA в течение 5 лет, разовьется диабет, которого в противном случае не было бы[8182]. Неясно, ограничивается ли этот риск только препаратами с замедленным высвобождением[8183].

Буфер безопасности – соотношение между верхним допустимым пределом и RDA – для NA самый низкий по сравнению с полудюжиной других распространенных витаминов[8184]. Однако верхний предел установлен на появлении гиперемии[8185], которая хотя и доставляет дискомфорт, считается безвредной и со временем проходит[8186]. Но длительный прием может иметь и другие негативные последствия, включая язву желудка, рвоту, боли в животе, диарею, желтуху и другие признаки поражения печени (особенно при использовании препаратов с замедленным высвобождением)[8187]. Существует также опасение, что чрезмерное потребление NA может способствовать развитию болезни Паркинсона[8188]. В связи со всем вышеперечисленным интерес к другим предшественникам NAD+ возрос[8189].

Никотинамид (NAM)

С тех пор как было доказано, что никотинамид (NAM) также лечит пеллагру[8190], и NA, и NAM стали называть ниацином или витамином B, хотя это разные соединения[8191]. Например, для NAM не характерна такая реакция, как прилив жара. (В некоторых старых исследованиях гиперемия лица, приписываемая ниацинамиду, скорее всего, была вызвана менее очищенной формой, загрязненной остатками NA[8192].)

Результаты сравнения NA и NAM относительно их способности генерировать NAD+ неясны[8193]. Ни один из них не продемонстрировал повышения активности сиртуинов[8194], но оба продлевают жизнь C. elegans[8195]. Я не смог найти никаких исследований долголетия NA на грызунах; однако NAM был испытан и не смог продлить жизнь мышей[8196]. Какие клинические эффекты мы можем ожидать у людей?

Я рассмотрел доказанные антивозрастные эффекты никотинамида при местном применении на коже и замечательную способность никотинамида, принимаемого перорально, предотвращать рак кожи (см. с. 506). Несмотря на многообещающие данные, полученные на мышах, он не предотвратил диабет 1-го типа[8197]. Хотя он может помочь сохранить остаточную функцию у людей, у которых недавно был диагностирован сахарный диабет 1-го типа, но, по-видимому, этого недостаточно, чтобы повлиять на контроль сахара в крови[8198]. А как насчет его использования в качестве бустера NAD+?

У пациентов с митохондриальной миопатией NA повышал уровень NAD+ в мышцах и улучшал работу митохондрий и мышц, в то время как у здоровых людей уровень NAD+ в мышцах не изменялся. Однако средний возраст людей из контрольной группы составлял 50 лет. Как же быть пожилым людям, у которых уровень NAD+ в мышцах потенциально может быть ниже? У них были протестированы четыре предшественника NAD+: триптофан, NA, NAM и NR. Все они не улучшили мышечную силу или функцию, не повлияли на работу митохондрий и даже не повысили уровень NAD+ в мышцах[8199], [8200].

Как и NA, NAM в высоких дозах может вызывать желудочно-кишечные расстройства и признаки интоксикации печени[8201]. Однако NAM может приводить к более серьезным проблемам, связанным с метилированием[8202]. Первым шагом в расщеплении избытка NAM является присоединение к нему метильной группы с образованием MeNAM. MeNAM может преодолевать гематоэнцефалический барьер[8203] и, как было показано, токсичен для нервных клеток in vitro[8204]. Это может объяснить, почему NAM может вызывать симптомы, похожие на болезнь Паркинсона, у крыс[8205] и почему у пациентов с болезнью Паркинсона может быть повышен уровень фермента метилирования NAM в мозге[8206]. Избыток NAM также может привести к истощению запасов метильных групп в организме.

В главе «Эпигенетика» я рассказывал, что метилирование ДНК имеет решающее значение для регуляции экспрессии генов. Эпигенетические изменения, вызванные NAM-индуцированным истощением метила[8207], были названы в качестве причины того, что крысы, получавшие мегадозы NAM, страдали от ожирения печени и опухоли почек[8208], но это было при эквивалентной дозе, значительно превышающей ту, которую могут принимать люди[8209]. Есть ли доказательства того, что более скромные дозы NAM могут влиять на метилирование у людей? Да, даже при разовой дозе 100 мг.

Метилирование также играет ключевую роль в расщеплении гормонов, вызывающих реакцию «бей или беги», таких как норадреналин, и нейротрансмиттеров: серотонина и гистамина. Через несколько часов после однократного приема 100 мг NAM в крови повысился уровень всех трех гормонов, что свидетельствует о нарушении их метаболизма в результате перераспределения метильных групп для борьбы с избытком NAM[8210]. Также отмечено значительное повышение уровня гомоцистеина[8211], побочного продукта реакций метилирования и фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и слабоумия[8212] (см., например, с. 428).

Другая потенциальная проблема с NAM заключается в том, что он является ингибитором сиртуинов[8213]. Разве не для того принимаются предшественники NAD+, чтобы повысить активность сиртуинов? Ферменты сиртуина расходуют NAD+ и производят NAM. Это позволяет организму перерабатывать NAM обратно в NAD+ для дальнейшего использования сиртуином. Но это также означает, что организм может применять NAM как часть контура отрицательной обратной связи. Как термостат зимой выключает печь, когда становится слишком жарко, так и организм отключает использование NAD+ сиртуинами, когда обнаруживает слишком большое количество NAM. Во время