пьянство и употребление алкоголя во время беременности вредны для здоровья, но как быть с «умеренным» употреблением алкоголя? С точки зрения путей старения даже одна-две рюмки алкоголя[2333] могут снижать уровень NAD+ и активность сиртуинов в клетках мозга человека in vitro[2334]. С другой стороны, в нашем организме алкоголь детоксифицируется до уксусной кислоты[2335], которая активирует AMPK[2336]. К сожалению, прежде чем алкоголь полностью превратится в уксусную кислоту, образуется токсичный промежуточный продукт – ацетальдегид, который является известным канцерогеном. Возможно, именно поэтому считается, что алкоголь повышает риск развития нескольких видов рака[2337], включая рак молочной железы и колоректальный рак, даже у тех, кто пьет мало, не более одного алкогольного напитка в день[2338].

Да, алкоголь вызывает привыкание, это канцероген, способный вызывать врожденные дефекты[2339], но какое влияние он может оказать на сердце? Может ли он помочь снизить риск сердечных заболеваний, тем более что доказано, что употребление алкоголя повышает уровень ЛПВП, предполагаемого «хорошего» холестерина[2340]? К сожалению, ЛПВП больше не считается защитным фактором, в частности, на основании результатов менделевских рандомизированных исследований, которые показали, что высокий уровень ЛПВП на протяжении всей жизни не способствует снижению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний[2341] (в то время как стабильно, в течение всей жизни низкий уровень плохого холестерина ЛПНП, просто благодаря удачной генетике, действительно уменьшает риск)[2342].

Таким образом, повышение уровня ЛПВП, которое дает алкоголь, может не иметь значения, зато он провоцирует ранние признаки атеросклероза, например утолщение стенок сонных артерий, так что у тех, кто полностью воздерживается от алкоголя, риск ниже[2343]. То же самое мы видим и в отношении показателей коронарного кальция[2344], так что в целом, чем меньше потребление алкоголя, тем ниже риск[2345]. Алкоголь также немного повышает артериальное давление, что увеличивает, а не уменьшает кардиологический риск[2346]. Откуда же взялась идея о том, что умеренное потребление алкоголя полезно? Из знаменитой J-кривой[2347].

Что случилось с J-кривой?

В больших популяциях, за которыми ведется длительное наблюдение, как правило, чем больше человек пьет, тем выше риск преждевременной смерти. Однако наименьший риск и наибольший срок жизни имеют не те, кто воздерживается от употребления алкоголя, а те, кто выпивает несколько рюмок в неделю[2348]. Таким образом, кривая «смертность против пьянства» напоминает букву J, а не прямую диагональную линию вверх, как косая черта.

Я описываю эволюцию нашего понимания в своем видеоролике see.nf/jcurve, но если коротко, это, по-видимому, артефакт «эффекта завязавшего больного». Он возникает в результате систематической ошибочной классификации бывших любителей выпить как тех, кто воздерживается от алкоголя на протяжении всей жизни[2349]. По той же причине в исследованиях можно обнаружить более высокие показатели смертности среди тех, кто бросил курить, по сравнению с теми, кто продолжает курить. Дело не в том, что воздержание привело к ухудшению здоровья, а в том, что плохое здоровье привело к воздержанию[2350].

Когда исследователи вернулись назад и проконтролировали ошибку, связанную с неправильной классификацией бывших алкоголиков как тех, кто воздерживается от употребления алкоголя на протяжении всей жизни, J-образная кривая исчезла. Другими словами, зависимость между смертностью и алкоголем стала более соответствовать линейной дозовой реакции, то есть чем больше алкоголя, тем выше смертность[2351].

Менделевская рандомизация

Путая непьющих с теми, кто бросил употреблять алкоголь из-за плохого самочувствия, мы сталкиваемся с проблемой обратной причинно-следственной связи. Подобное мы наблюдаем и в исследованиях, которые показывают: у тех, кто больше сидит и смотрит телевизор, хуже здоровье. Часы, проведенные у телевизора, ведут к болезни или болезнь заставляет дольше сидеть у телевизора[2352]? Это одна из причин, по которой доказательства, полученные в ходе интервенционных исследований с контрольными группами, как правило, точнее, чем собранные во время обсервационных исследований популяций, поскольку им трудно избежать обратных причинно-следственных связяй[2353] и просто сбивающих факторов. Например, малопьющие люди с большей вероятностью выпьют свой бокал вина с салатом, а не с чизбургером, и создастся впечатление, что именно вино обладает защитными свойствами[2354]. Умеренное потребление алкоголя также тесно связано с более высоким социально-экономическим статусом, который сам по себе является предиктором более продолжительной жизни[2355]. Но иногда трудно провести рандомизированные контролируемые исследования. Например, было бы непрактично – не говоря уже о том, что неэтично, – просить людей ради науки выкуривать по пачке в день в течение нескольких десятилетий, поэтому иногда приходится основывать решения в области общественного здравоохранения на данных наблюдений[2356]. Однако теперь у нас есть дополнительный инструмент: «клиническое испытание природы», менделевская рандомизация[2357], [2358].

В тех случаях, когда рандомизированные контролируемые исследования невозможны или нецелесообразны, менделевская рандомизация может дать надежные доказательства причинно-следственных связей[2359]. Как я уже упоминал, разгадка роли ЛПВП как защитного фактора была частично основана на менделевской рандомизации, когда ученые исследовали людей, случайно получивших с рождения генетически обусловленный более высокий уровень ЛПВП, – в дальнейшем они не были избавлены от сердечно-сосудистых заболеваний[2360]. Рандомизация произошла благодаря случайной встрече сперматозоида и яйцеклетки.

Можно ли изучать людей, которым с момента зачатия было случайно предписано не пить так много? Как ни странно, да[2361].

Алкоголь детоксицируется в печени до углекислого газа и воды с помощью двух ферментов, но при этом образуется ацетальдегид – токсичный промежуточный метаболит, о котором я уже упоминал и который может вызывать тошноту и покраснение кожи. Таким образом, если вы родились либо с медленным вариантом фермента, удаляющего ацетальдегид, либо со сверхбыстрым вариантом фермента, образующего ацетальдегид, то он может на протяжении всей вашей жизни накапливаться, превращая употребление алкоголя в относительно неприятное занятие. Таким образом, некоторые люди с рождения менее склонны к употреблению алкоголя. Повышается ли у них риск сердечно-сосудистых заболеваний, как предполагалось в первоначальных обсервационных исследованиях J-кривой? Нет, риск сердечно-сосудистых заболеваний у них снижается. Это говорит о том, что даже тем, кто пьет мало или умеренно, полезно снизить потребление алкоголя[2362].

Фактическая рандомизация

Некоторые обсервационные исследования продолжают находить J-образную кривую даже после контроля искажающих факторов и обратной причинно-следственной связи[2363], и возможно, что генетические особенности, заставляющие человека снижать потребление алкоголя, обладают собственным защитным действием, что подрывает силу данных менделевской рандомизации[2364]. В результате в медицинской литературе разгорается ожесточенная полемика[2365]: одни ученые продолжают отстаивать версию J-образной кривой[2366] (особенно те, кто получал финансирование от промышленности[2367]), а другие отвергают любые