Шрифт:
Закладка:
Эффекты гормонов щитовидиой железы. Гормоны щитовидной железы оказывают влияние на темпы роста, выработку и расход энергии в организме человека. Тироксин (Т4) воздействует на рост благодаря увеличению скорости синтеза микросомального протеина через прямое воздействие на трансляцию. Т, увеличивает синтез рибосомальной РНК и протеина путем повышения активности РНК-полимеразы. Тироксин селективно увеличивает в 5-10 раз активность некоторых ферментов [216]. Это помогает объяснить, почему адекватные количества тиреоидного гормона необходимы для размножения многих клеток.
Главным продуктом окислительного фосфорилирования является аденозинтрифосфат (АТФ), первичный источник энергии, необходимой для мышечного сокращения [26]. Продукция АТФ митохондриями клеток в значительной степени повышается при увеличении концентрации Т3. Гормон действует на уровне внутренней мембраны митохондрии, где происходит окислительное фосфорилирование [255].
Главный механизм, благодаря которому Т] вызывает увеличение расхода энергии, является повышение активности АТФазы в клеточных мембранах. АТФ обеспечивает энергией, необходимой для мышечного сокращения, и управляет натрий-калиевым насосом, который поддерживает градиенты этих ионов по обе стороны клеточных мембран [216]. Эти градиенты крайне важны для возбудимости мышц и нервных волокон и, очевидно, обладают «выходной» системой, поэтому, несмотря на сверхактивность насоса, требующую дополнительной энергии, это не вызывает чрезмерной гилерлоляризации клеточной мембраны.
Изменения в мышцах при гипотиреозе характеризуются слабостью и быстрой утомляемостью. Миозин проявляет свойства медленно сокращающихся мышечных волокон [132]. Активность некоторых ферментов митохондрий понижается [194]. Argov и соавт. [10] изучали биоэнергетику мышц, применив магнитно-ядерную спектроскопию с 51Р. Отношение фосфокреатина к неорганическому фосфату (PCr/Pi) было низким у двух больных с гипотиреозом в состоянии покоя, расход РСг во время выполнения физического упражнения был повышенным, а восстановление отношения PCr/Pi после выполненных физических упражнений было замедленным. Сходные результаты после выполнения физических упражнений, но не в состоянии покоя получены у крыс после удаления у них щитовидной железы. Эти изменения могли наступить в результате ухудшения функции митохондрий, приведшего к нарушению окислительного метаболизма, главным образом в мышечных волокнах типа 1, и к нарушению гликолитического метаболизма в поврежденных мышечных волокнах типа 2.
Непереносимость холода. Пониженный обмен веществ у больных с гипотиреозом почти всегда сопровождается ненереноснмостью холода; иногда это распространяется и на жару. Они предпочитают носить теплую одежду (свитер, жакет или пуловер), даже когда в этом нет необходимости (с точки зрения других людей), редко потеют, зачастую кисти и стопы у них холодные. Эти больные «чувствительны к изменению погоды» и жалуются на усиление болезненности в мышцах перед началом сезона холодов и дождей.
Дополнительные симптомы. Неадекватный обмен веществ может характеризоваться дополнительными симптомами, которые у одних больных принимают за проявления микседемы, у других — наоборот. У пациентов последней группы тонкое телосложение, им свойственны нервная неустойчивость, гиперактивность. Запором они страдают чаше, чем поносом. Нарушение менструального цикла проявляется гиперменореей [133], аменореей или нерегулярными циклами. Если перечисленные нарушения являются следствием пониженного обмена веществ, больным показано лечение гормонами щитовидной железы. У больных с пониженным обменом веществ сухая кожа, которую необходимо смягчать различными кремами. Некоторым пациентам этой группы трудно похудеть, и это усугубляется, согласно экспериментам на крысах [9], тиаминной недостаточностью.
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ
Brent [41] подверг пересмотру молекулярные основы функции щитовидной железы. Неактивный тироксин (Т4) является первичным продуктом щитовидной железы и главной формой циркулирующего в крови гормона щитовидной железы. Он превращается в активную форму трийодтиронин (Т3) благодаря тироксин-5’-дейодиназе. Функции тиреоидного гормона первично усиливаются действием рецепторов Т3 клеточных ядер. Эти рецепторы являются гормоночувствительными факторами ядерной транскрипции, определяющими, какие гены стимулируются или подавляются Т3. Взаимодействие комплекса Т3— рецептор с регуляторными областями ДНК модифицирует генную экспрессию. Транспорт Т3 с внешней поверхности клеток в ядра представляет собой сложную цепь событий, пока еще недостаточно изученных. Тиреотропин регулируется через эти взаимоотношения Т3 и его рецепторов в головном мозге.
Клинический синдром гипотиреоза является выражением комбинированных воздействий многих генных продуктов, регулируемых Т3, что вызывает такие изменчивые проявления, как, например, гиперхолестеринемия и гипертензия. Расслабление мышц контролируется равновесием между быстрыми и медленными формами кальциевой АТФазы в саркоплазматической мембране скелетных мышц. Гены для транскрипции этих двух форм АТФазы контролируются Т). Подобным же образом липогенез, липолиз и уровень общего холестерина и липопротеидов низкой плотности контролируются реиепторнорегулирующими генами Т3.
Термогенез регулируется частично Т3 и адренергическими рецепторами на специфических генах, обнаруженных у грызунов, а в настоящее время — также и у человека [152]. Синтез гормона роста в гипофизе регулируется Т3 и снижается при гипертиреозе, включая ночную секрецию гормона роста и секрецию инсулиноподобного фактора роста I (ИФР-1). Интересно, что уровень гормона роста и ИФР-1 снижаются у больных с фибромиалгическими синдромами [27, 228]. Т3 регулирует транскрипцию гена тиреотропина в обратных взаимоотношениях. Наконец, Brent обратил особое внимание, что резистентность к гормону щитовидной железы сочетается с нарушениями в (3-гене рецептора Т], где были обнаружены многочисленные мутации [41].
Измерение функции щитовидной железы. Измерение функции щитовидной железы претерпело значительные изменения в последние 20–30 лет. Тест на скорость основного обмена дал путь к тестированию основного уровня тироксина, который позднее сменили более новые современные чувствительные методы анализа на тиреотропин (гТТГ). Согласно обзору Klee и Нау [147], эти методы применимы у стабильных амбулаторных больных с нормальной функцией гипофиза, поскольку последний является чувствительным монитором потребностей организма в тиреоидном гормоне. Линейные изменения уровня свободного тироксина (сТ4) по сравнению с контрольными результатами отражают логарифмические изменения секреции тиреотропина.
Изменения в связывании тироксина с транспортными белками сыворотки делают его концентрацию менее достоверной, чем концентрацию тиреотропина гТТГ у ослабленных или госпитализированных пациентов. Почти весь Т3 и Т4 связаны с одним из трех главных транспортных протеинов, прежде всего тироксинсвязывающим глобулином. Однако только 0,1 % содержания свободного гормона является активной. Лекарственные препараты, изменяющие связывание Т3 и Т4 с этими протеинами, будут изменять общие уровни Т4 и Т3 в сыворотке крови, но не окажут влияния на содержание свободных гормонов: сТ3 и сТ4 — в сыворотке крови. Увеличение содержания тиреотропина свидетельствует о существовании первичного гипотиреоза или неадекватной заместительной терапии тиреоидным гормоном. Очень малые уровни тиреотропина (rТТГ) (менее 0,1 мЕД/л) свидетельствуют о существовании гипотиреоза, первичного или экзогенного.
Измерение свободного тироксина (сТ4) говорит о степени тяжести нарушения функции щитовидной железы. Содержание сТ4 увеличивается при гипертиреозе и снижается при гипотиреозе. Измерение свободного трийодтиронина (сТ3) помогает оценить гипертиреоз; его
