Генрих II Валуа подвергался на родине повальной критике за уступку Эльзаса и Лотарингии, поэтому возобновление войны между ним и Габсбургами было неизбежно, однако на сей раз он не стал вступать в борьбу в одиночку. Англия, которая была до того скована войной с Шотландией, теперь была готова присоединиться к своему союзнику, так же как и Дания, недовольная усилением Священной Римской империи на Балтике. Еще в 1624 году начались первые столкновения в колониях — в мае немецкий адмирал Пит Хайн захватил столицу Португальской Бразилии город Сальвадор. Кроме того, в Тридцатилетней войне появился новый узел противоречий — Итальянский.

В мае 1621 года скончался бездетный неаполитанский король Альфонс V. Еще раньше умерли, не оставив потомства, трое его братьев и Неаполь оказался в условиях династического кризиса. В королевстве не было четкого закона о престолонаследии — по традиции трон передавался ближайшему родственнику по мужской линии, но у династии Трастамара, правящей в Испании, престол могла занять и женщина. Поскольку род Неаполитанских Трастамара по мужской линии полностью вымер, ближайшим наследником должен был стать монарх Испании, однако ей в ту пору управляла 13-летняя Изабелла III, поэтому сторонники салического права рассматривали в качестве кандидатов на трон ее дядей — кардинала Антонио или, что более вероятно, инфанта Фердинанда.

В то же время, претензии на неаполитанский трон выдвинул король Адрии Джоффре I Борджиа — он приходился внучатым племянником Альфонсу V через его старшую сестру Изабеллу. В условиях, когда законы не решали вопрос престолонаследия однозначно, исход должна была определить военная сила.

Джоффре Борджиа находился гораздо ближе к Неаполю и располагал одной из лучших военных машин в Южной Европе. Едва только Адрии достигли известия о смерти Альфонса V, как король отдал приказ о военном наборе не дожидаясь исхода королевских выборов в Неаполе — уже 1 августа 1621 года адрийские войска перешли границу с Неаполитанским королевством, а 31 августа без боя захватили его столицу.

Однако испанцы не сидели сложа руки — уже 15 апреля 1622 года в Калабрии высадилась испанская армия под командованием Гонсало Фернандеса де Кордовы, однако ее уже ждали адрийцы во главе с талантливыми полководцами Амброджо Спинолы и Оттавио Пикколомини. Они сумели отбить все попытки испанцев отбить Неаполь.

Не столь успешны были действия на море — адрийский флот сильно уступал испанскому, поэтому в битвах при Ла-Маддалена и при Эльбе Адрия потерпела поражения. Кроме того, испанский десант полностью овладел Неаполитанской Албанией.

Эти успехи встревожили Францию — Джоффре Борджиа был женат на двоюродной сестре Генриха II Валуа, поэтому тот посчитал необходимым вступиться за родственника и в конце 1622 года пригрозил правительству кардинала-регента Антонио Трастамара объявлением войны, если тот не признает за Борджиа право на корону Неаполя.

6 апреля 1625 года скончался последний независимый от Борджиа правитель Италии — Карл Эммануил Савойский, князь Пьемонта. А еще через год — 16 июня 1626 года — преставился и его сын и наследник Генрих. После того, как власть Борджиа распространилась на Неаполь, присоединение Пьемонта стало бы последним шагом в объединении Италии, поэтому еще в июле 1625 года Джоффре I объявил Генриху Савойскому войну. Поскольку значительные силы Адрия вынуждена была держать на юге против Испании, в Пьемонт было отправлено не столь многочисленное войско, и Генриху Савойскому удавалось поначалу сдерживать натиск Спинолы. Но смерть последнего князя лишила пьемонтцев всякой надежды на победу — большая часть их перешла на сторону Борджиа и уже 30 июля 1626 года Спинола вступил в Турин, объявив о ликвидации княжества Пьемонт. Эту анексию признали французы, рассчитывая втянуть Борджиа в войну со Священной Римской империей.

Остатки верных Савойскому дому сил отступили к Ницце — здесь, получая регулярную поддержку от испанского флота, они оборонялись от войск Спинолы в течение 10 месяцев с сентября 1626 по июнь 1627 года. Лишь с их отходом на Сардинию война за Пьемонт прекратилась.

На первом этапе войны союзники Габсбургов — испанцы — были полностью сосредоточены на борьбе с Османской империей за Иерусалим и не приняли участие в европейском конфликте. Однако втягивание в Тридцатилетнюю войну Англии и зависимой от нее Португалии толкнуло правительство кардинала Антонио Трастамара на активизацию наступательной политики на западе.

К 1625 году Испания владела всем южным побережьем Средиземного моря от Алжира до Ливана. Ей так же принадлежало огромное количество островов — Сардиния, Сицилия, Мальта и т.д., что позволяло испанскому королю называть Средиземное море своим «внутренним озером». Тем не менее, контроль над ним был бы не полным без завоевания Португальского Марокко и в декабре 1625 года, откликнувшись на просьбу своего союзника Иоанна II Габсбурга Испания объявила Португалии войну.

Воспользовавшись тем. что основные силы англичан и португальцев были скованы боями в Германии и Индии, испанцы в течение 1626 года захватили Сеуту и Танжер, откуда они начали движение вглубь страны. 27 января 1627 года пал Эль-Ксар-эль-Кебит, спустя два месяца — Марракеш, а в конце года — отрезанный от остального Португальского Марокко Фес. В результате в руках Португалии остался только Агадир с прилегающим районом на атлантическом побережье. Оттуда португальцы предприняли несколько попыток восстановить утраченное господство над страной, но нехватка людских ресурсов каждый раз приводила к поражению.

Осенью 1625 года император Иоанн II предпринял решительную попытку реформировать Священную Римскую империю — его враги внутри страны были побеждены, Чехия и Венгрия замирены, трон Польши вот-вот должен был перейти к его роду, а новое вторжение Франции постоянно откладывалось из-за внутренних неурядиц. Это дало Иоанну II основания полагать, что титул императора можно из выборного превратить в наследственный — для начала он рассчитывал добиться одобрения от коллегии курфюрстов, а затем внести проект реформы в рейхстаг.

Но внезапно многие князья, еще недавно бывшие лояльными Габсбургам выступили против — курфюрсты Гессена и Брауншвейга наотрез отказались расстаться со своими привилегиями, к ним присоединились герцоги Померании и Мекленбурга и, самое главное, король Дании, который так же являлся князем империи как герцог Голштинский. Даже прежде вполне лояльный саксонский курфюрст выступил против этой реформы. Тем не менее, Иоанн II, потерпев неудачу в коллегии курфюрстов, еще возлагал надежды на рейхстаг, который должен был собраться в начале следующего года.

Именно в этот момент князья севера Германии объединились и призвав в союзники Данию и Францию выступили единым фронтом против Габсбургов. 24 ноября Иоганн III Датский объявил империи войну, а в начале марта 1626 года в Гольштейне высадилась английская армия под командованием