многообещающая гипотеза была проверена в крупных и широко разрекламированных клинических испытаниях с участием людей с наследственной мутацией, которая, по сути, предопределяет раннее начало болезни Альцгеймера, но и они в итоге не увенчались успехом. В 2022 году компании Roche и Genentech начали более масштабное клиническое испытание, в котором проверяется раннее введение антиамилоидного препарата генетически нормальным людям с подтвержденным накоплением амилоида в мозге, но без явных симптомов деменции; результаты ожидаются в 2026 году. Некоторые исследователи полагают, что процесс заболевания может быть обратимым на том этапе, когда амилоид уже присутствует, но не тау, который появляется позже. Эта теория проверяется в рамках еще одного исследования.

Тем временем в июне 2021 года FDA одобрило препарат для борьбы с амилоидом под названием адуканумаб (Aduhelm). Производитель препарата, компания Biogen, уже дважды подавала данные на одобрение и получала отказ. Это была третья попытка. Экспертная консультативная группа агентства и в этот раз рекомендовала не одобрять препарат, заявив, что доказательства пользы слабые или противоречивые, но агентство все равно одобрило его. На рынке препарат был принят довольно вяло: Medicare и некоторые страховые компании отказываются оплачивать его годовую стоимость в 28 000 долларов, если он не используется в клинических испытаниях в университете.

Этот каскад лекарственных неудач вызвал разочарование и замешательство в области болезни Альцгеймера, поскольку амилоид долгое время считался признаком заболевания. Как сказал доктор Рональд Петерсен, директор Исследовательского центра болезни Альцгеймера при клинике Майо, в газете The New York Times в 2020 году: " Амилоид и тау определяют болезнь.... Не атаковать амилоид не имеет смысла".

Но некоторые ученые стали открыто сомневаться в том, что амилоид является причиной всех случаев болезни Альцгеймера, ссылаясь прежде всего на неудачи с лекарствами. Их сомнения, похоже, получили подтверждение в июле 2022 года, когда журнал Science опубликовал статью, ставящую под сомнение широко цитируемое исследование 2006 года, которое придало новый импульс амилоидной теории, в то время как она уже, казалось, ослабевала. В исследовании 2006 года был выделен особый подтип амилоида, который, как утверждалось, непосредственно вызывал нейродегенерацию. Это, в свою очередь, вдохновило многочисленные исследования этого подтипа. Но, согласно статье в Science, ключевые изображения в этом исследовании были сфальсифицированы.

Уже имелось множество других доказательств, ставящих под сомнение причинно-следственную связь, которая долгое время предполагалась между амилоидом и нейродегенерацией. Вскрытия показали, что более чем у 25 процентов когнитивно нормальных людей после смерти в мозге были обнаружены большие отложения амилоида - у некоторых из них степень накопления бляшек была такой же, как у пациентов, умерших от тяжелой деменции. Но по какой-то причине эти люди не проявляли когнитивных симптомов. На самом деле это не было новым наблюдением: Блесс, Томлинсон и Рот еще в 1968 году отмечали, что другие исследователи наблюдали "образование бляшек и другие изменения, которые иногда были столь же интенсивными у нормальных людей, как и в случаях старческого слабоумия".

Некоторые эксперты утверждают, что у этих пациентов действительно была болезнь, но ее симптомы проявлялись медленнее, либо они каким-то образом маскировали или компенсировали повреждения мозга. Однако более поздние исследования показали, что может быть и обратное: у некоторых пациентов со всеми симптомами болезни Альцгеймера, включая значительное снижение когнитивных способностей, в мозге практически нет амилоида, согласно результатам ПЭТ-сканирования амилоида и/или анализа биомаркеров спинномозговой жидкости (СМЖ) - двух распространенных методов диагностики. Исследователи из Центра памяти и старения при Калифорнийском университете в Сан-Франциско обнаружили с помощью ПЭТ-сканирования, что почти у каждого третьего пациента с легкой и умеренной деменцией в мозге нет признаков амилоида. Другие исследования обнаружили лишь слабую корреляцию между степенью амилоидного бремени и тяжестью заболевания. Таким образом, оказывается, что наличие бляшек амилоида-бета не является ни необходимым условием развития болезни Альцгеймера, ни достаточным для ее возникновения.

В связи с этим возникает еще одна возможность: что состояние, которое наблюдал Алоис Альцгеймер в 1906 году, не совпадает с болезнью Альцгеймера, от которой страдают миллионы людей по всему миру. Одна из главных улик связана с возрастом начала заболевания. Обычно то, что мы называем болезнью Альцгеймера (или поздней болезнью Альцгеймера), не проявляется в значительной степени до шестидесяти пяти лет. Но у нулевого пациента доктора Альцгеймера, Августы Детер, тяжелые симптомы проявились уже в пятьдесят лет, что больше соответствует ранней стадии болезни Альцгеймера, чем деменции, которая постепенно начинает поражать людей в возрасте шестидесяти, семидесяти и восьмидесяти лет. Проведенный в 2013 году анализ сохранившихся тканей мозга Огюст Детер показал, что она действительно была носителем мутации PSEN1, одного из генов ранней стадии деменции. (Она влияет на расщепление белка-предшественника амилоида, что приводит к образованию большого количества амилоида). У нее действительно была болезнь Альцгеймера, но в той форме, которую вы получаете только потому, что у вас есть один из этих высокодетерминированных генов. Наша ошибка могла заключаться в том, что мы предположили, что остальные 99 процентов случаев болезни Альцгеймера развиваются так же, как и ее.

В медицине нередки случаи, когда показательный случай конкретного заболевания оказывается скорее исключением, чем правилом; экстраполяция на этот случай может привести к проблемам и недоразумениям в дальнейшем. В то же время, если бы болезнь Огюста Детера проявилась не в пятьдесят, а в семьдесят пять лет, то, возможно, она вовсе не казалась бы удивительной.

Так же как болезнь Альцгеймера определяется (правильно или неправильно) накоплением амилоида и тау, деменция с телом Леви и болезнь Паркинсона связаны с накоплением нейротоксичного белка альфа-синуклеина, который образует агрегаты, известные как тела Леви (впервые замеченные коллегой Алоиса Альцгеймера по имени Фридрих Леви). Вариант APOE e4 не только повышает риск развития болезни Альцгеймера, но и значительно увеличивает риск развития деменции с тельцами Леви , а также болезни Паркинсона с деменцией, что еще больше подтверждает мысль о том, что эти заболевания в какой-то степени связаны между собой.

Все это ставит пациентов из группы риска, таких как Стефани, в ужасное положение: они подвержены повышенному риску развития расстройства или расстройств, причины которых мы до сих пор не до конца понимаем и для которых у нас нет эффективных методов лечения. Это означает, что нам необходимо сосредоточиться на том, что еще совсем недавно считалось запретной темой в области нейродегенеративных заболеваний: профилактике.

Можно ли предотвратить нейродегенеративное заболевание?

Стефани была в ужасе. Я лечил других пациентов с двумя копиями гена e4, но никто из них не реагировал на это с таким страхом и тревогой. Нам потребовалось четыре долгих беседы в течение двух месяцев, чтобы она смогла пережить первоначальный шок от этой новости.