инсулина, а поглощают циркулирующую глюкозу напрямую, через транспортеры, которые, по сути, открывают ворота в клеточной мембране. Благодаря этому при низком уровне глюкозы в крови мозг получает первоочередное топливо. Если нам не хватает новых источников глюкозы, предпочтительного топлива для мозга, печень превращает наш жир в кетоновые тела - альтернативный источник энергии, который может поддерживать нас в течение очень долгого времени, в зависимости от объема наших жировых запасов. (В отличие от мышц и печени, мозг сам по себе не хранит энергию.) Когда жир закончится, мы начнем потреблять собственную мышечную ткань, затем другие органы и даже кости - все для того, чтобы любой ценой поддерживать работу мозга. Мозг - это последнее, что отключается.

Пока его самолет пересекал Атлантику, де ла Торре записывал свои идеи на единственной доступной поверхности для письма, которая оказалась сумкой от укачивания. Стюардессы мрачно смотрели на него, когда он просил еще один пакет, и еще. Его "теория рвотного мешка", как он в шутку называл ее, заключалась в том, что болезнь Альцгеймера - это прежде всего сосудистое заболевание мозга. Симптомы деменции, которые мы наблюдаем, возникают в результате постепенного уменьшения притока крови, что в конечном итоге приводит к тому, что он называет "энергетическим кризисом нейронов", который, в свою очередь, запускает каскад неблагоприятных событий, наносящих вред нейронам и в конечном итоге вызывающих нейродегенерацию. Амилоидные бляшки и клубочки появляются позже, как следствие, а не причина. " Мы считали и продолжаем считать, что амилоид-бета - важный патологический продукт нейродегенерации, - написал недавно де ла Торре, - но он не является причиной болезни Альцгеймера".

Уже имелись доказательства в пользу его теории. Болезнь Альцгеймера чаще всего диагностируется у пациентов, перенесших инсульт, который обычно возникает в результате внезапного перекрытия кровотока в определенных областях мозга. В таких случаях симптомы проявляются внезапно, как будто переключился выключатель. Кроме того, установлено, что люди с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе подвержены более высокому риску развития болезни Альцгеймера. Имеются данные о линейной зависимости между снижением когнитивных способностей и увеличением толщины интимы в сонной артерии - крупном кровеносном сосуде, питающем мозг. Церебральный кровоток уже снижается естественным образом в процессе старения, а такое утолщение артерий, являющееся показателем старения артерий, может привести к дальнейшему снижению кровоснабжения мозга. Сосудистые заболевания - не единственный виновник. В общей сложности около двух десятков известных факторов риска развития болезни Альцгеймера также снижают кровоток, включая высокое кровяное давление, курение, травмы головы, депрессию и другие. Косвенные доказательства очень весомы.

Усовершенствованные методы нейровизуализации подтвердили не только снижение мозговой перфузии в мозге, пораженном болезнью Альцгеймера, но и то, что снижение кровотока, похоже, предсказывает, когда человек перейдет от доклинической стадии болезни Альцгеймера к MCI и далее к полноценной деменции. Хотя сосудистая деменция в настоящее время считается отдельной от деменции, вызванной болезнью Альцгеймера, составляя примерно 15-20 процентов диагнозов деменции в Северной Америке и Европе и до 30 процентов в Азии и развивающихся странах, ее симптомы и патология настолько сильно пересекаются, что де ла Торре считает их разными проявлениями одного и того же основного заболевания.

Еще одна убедительная и, возможно, параллельная теория болезни Альцгеймера гласит, что она возникает из-за нарушения метаболизма глюкозы в мозге. Ученые и врачи давно заметили связь между болезнью Альцгеймера и метаболической дисфункцией. Наличие диабета 2-го типа удваивает или утраивает риск развития болезни Альцгеймера, примерно так же, как и наличие одной копии гена APOE e4. С чисто механической точки зрения хроническое повышение уровня глюкозы в крови, наблюдаемое при диабете 2 типа и преддиабете/инсулинорезистентности, может непосредственно повреждать сосудистую систему мозга. Но одной только инсулинорезистентности достаточно, чтобы повысить риск.

Инсулин, по-видимому, играет ключевую роль в функционировании памяти. Рецепторы инсулина в значительной степени сосредоточены в гиппокампе, центре памяти в мозге. Несколько исследований показали, что распыление инсулина прямо в нос испытуемым ( ) - введение его как можно более непосредственно в мозг - быстро улучшает когнитивные способности и память, даже у людей, которым уже поставлен диагноз "болезнь Альцгеймера". Одно из исследований показало, что интраназальный инсулин помогает сохранить объем мозга у пациентов с болезнью Альцгеймера. Очевидно, что глюкоза должна поступать в нейроны, а инсулинорезистентность препятствует этому. Как пишут авторы, "несколько линий доказательств сходятся в том, что центральная инсулинорезистентность играет причинную роль в развитии и прогрессировании болезни Альцгеймера".

Сигнальным событием здесь (опять же), по-видимому, является снижение доставки энергии в мозг, аналогичное тому, что наблюдается при начале сосудистой деменции. Исследования визуализации мозга показывают снижение метаболизма глюкозы в мозге за десятилетия до появления других симптомов сосудистой деменции. Интригует то, что это снижение особенно сильно проявляется в областях мозга, которые также поражаются при болезни Альцгеймера, включая теменную долю, которая важна для обработки и интеграции сенсорной информации, и гиппокамп височной доли, который имеет решающее значение для памяти. Как и снижение кровотока, снижение метаболизма глюкозы по сути лишает нейроны энергии, провоцируя каскад реакций, включающих воспаление, повышенный окислительный стресс, дисфункцию митохондрий и, в конечном счете, саму нейродегенерацию.

Роль APOE e4

До сих пор до конца не ясно, как и почему, но e4, похоже, ускоряет другие факторы риска и движущие механизмы болезни Альцгеймера - в частности, метаболические факторы, такие как снижение метаболизма глюкозы в мозге, о чем мы только что говорили. Проще говоря, он, похоже, усугубляет все, включая гендерный разрыв в заболеваемости Альцгеймером: вероятность развития болезни у женщины с одной копией e4 в четыре раза выше, чем у мужчины с тем же генотипом.

Белок, для которого он кодируется, APOE (аполипопротеин Е), играет важную роль как в переносе холестерина, так и в метаболизме глюкозы. Он служит основным переносчиком холестерина в мозге, перемещая его через гематоэнцефалический барьер , чтобы снабжать нейроны большим количеством холестерина, в котором они нуждаются. Хусейн Яссин, нейробиолог из Университета Южной Калифорнии, изучающий роль APOE в развитии болезни Альцгеймера, сравнивает его роль с ролью дирижера оркестра. По какой-то причине, говорит он, люди с аллелем e4 имеют дефекты как в транспорте холестерина, так и в метаболизме глюкозы, чего не наблюдается у людей с e2 или e3. Несмотря на то что белок APOE e4, представляющий повышенный риск, отличается от безвредного белка e3 всего одной аминокислотой, он, по-видимому, менее эффективно переносит холестерин в мозг и особенно из него. Есть также некоторые свидетельства того, что белок APOE e4 может вызывать раннее разрушение гематоэнцефалического барьера, что делает мозг более восприимчивым к травмам и дегенерации.

Любопытно, что APOE e4 не всегда был плохим актером. На