помните, наш генетический код хранится в ДНК. Это инструкции по созданию и поддержанию нашего тела. Нет смысла иметь набор чертежей, если они не могут быть переданы строителям, чтобы воплотиться в реальном мире. РНК – это и есть тот самый мессенджер. Мессенджер РНК транскрибирует участок кода ДНК (так называемый ген) и переводит его в готовый продукт – структурный белок или фермент. Центральная догма описывает этот поток информации как «один ген – одна мессенджерная РНК – один белок». Затем в рамках проекта «Геном человека» было сделано шокирующее открытие.

Только около 2 % нашей ДНК действительно кодируют белки. Чем же заняты остальные 98 %? Когда я учился в медицинском институте, более миллиарда букв ДНК[7140] считались никому не нужным «шумом», «мусорными последовательностями»[7141] или «хламом», возможно, просто накопившимися за время эволюции генетическими отбросами[7142]. Однако это выглядит несколько расточительно. Мне пришла в голову параллель из астрофизики: вспомните темную материю[7143] и тот очевидный факт, что мы не можем объяснить существование примерно 85 % материи во Вселенной[7144]. Загадка «темной материи» нашего генома была раскрыта в 2001 году[7145]: большая часть ДНК, как оказалось, нарушает центральную догму, активно транскрибируясь в некодирующие РНК, то есть РНК, не транслирующиеся в белки[7146]. Что же тогда она делает?

В настоящее время известно более сотни типов некодирующих РНК, но остановимся на самой популярной – микроРНК[7147]. Для кодирования средней мессенджерной РНК (МРНК) требуется участок ДНК длиной в тысячи букв[7148]. В отличие от этого, длина микроРНК составляет всего около 20 букв. Например, первая обнаруженная микроРНК состояла из 22 букв в четырехбуквенном алфавите РНК: UUCCCUGAGACCUCAAGUGUGA[7149]. Что именно делают микроРНК? Как правило, они создаются для того, чтобы приклеиваться к мессенджерным РНК и препятствовать их трансляции в белки[7150].

Если ДНК – это чертеж, а мессенджерные РНК – строители, воплощающие эти инструкции в детали дома, то микроРНК – это как бы регулирующие бюрократы, которые вмешиваются и не дают конкретным работникам выполнять свои обязанности. И это хорошо. Без строительных инспекторов можно нарушить минимальные стандарты безопасности. А ведь различные элементы должны быть правильно подобраны по времени. Например, работу кровельщиков имеет смысл отложить до того момента, когда будет залит фундамент и возведены стены.

Понимание регуляции микроРНК особенно важно[7151] потому, что одна микроРНК может блокировать более тысячи различных мессенджерных РНК[7152]. Таким образом, одна микроРНК способна заглушить более тысячи различных генов. В моей аналогии со строительством одна простая инструкция может приостановить работу всех рабочих второго этажа, пока рабочие первого этажа не закончат строительство. Далее, есть регуляторы, которые регулируют работу регуляторов, другие некодирующие РНК, которые мешают микроРНК останавливать работу мессенджерных РНК[7153], но не будем об этом.

И только когда эта сложность показалась непомерной, исследователи поняли: хотя существует триллион возможных комбинаций микроРНК длиной в 20 букв, составленных из четырехбуквенного алфавита РНК, в человеческом организме, по-видимому, активны лишь несколько тысяч микроРНК[7154]. А в каждой конкретной клетке пять наиболее распространенных микроРНК составляют в среднем половину общего пула микроРНК в клетке[7155]. Однако в 2007 году все стало гораздо интереснее.

МикроРНК циркулируют по крайней мере в двенадцати различных биологических жидкостях человека[7156]. (Когда я это прочитал, мне пришлось остановиться и подумать: «Подождите. Могу ли я назвать хотя бы дюжину биологических жидкостей?») Мы не думали, что такое возможно, поскольку у нас есть ферменты, которые измельчают любую плавающую РНК вне наших клеток (в качестве меры предосторожности против вирусов, которые часто приходят с РНК). Оказалось, что РНК переносится в экзосомах – крошечных пузырьках, которые отщепляются от клеток. Раньше мы думали, что эти пузырьки – всего лишь устройство для утилизации отходов клеток[7157]. (Почему ученые, когда чего-то не понимают, сразу называют это мусором?) Но в 2007 году мы обнаружили, что экзосомы наполнены микроРНК[7158]. Так наши клетки общались друг с другом! Таким образом, клетка печени может посылать микроРНК для регулирования генов в клетке легкого, а она затем может регулировать клетку мозга, или наоборот. Они даже способны общаться со следующим поколением, передавая свой груз микроРНК в сперматозоид или яйцеклетку[7159].

Каков же итог всего этого? Теперь можно с уверенностью сказать, что микроРНК, вероятно, регулируют практически все биологические процессы, влияя на все аспекты здоровья[7160]. Мыши, генетически сконструированные таким образом, что они не способны вырабатывать микроРНК, даже не проходят стадию эмбриона[7161]. Заболевания всех форм и размеров были вызваны дисрегуляцией микроРНК[7162]. Но есть и хорошая новость: с этим можно что-то сделать. Экспрессию микроРНК можно изменить с помощью диеты[7163].

МикроРНК и старение

Какое отношение это имеет к старению? МикроРНК являются одним из основных регуляторов всех клеточных путей[7164], и эта связь имеет особое значение. Самая первая микроРНК была обнаружена у скромного круглого червя C. elegans[7165]. Угадайте, что она делала? Она регулировала продолжительность жизни. Снижение активности простой микроРНК сокращает продолжительность жизни и ускоряет старение тканей, тогда как ее сверхэкспрессия значительно продлевает жизнь. Оказалось, что мишенью микроРНК является ген-супрессор DAF-16[7166]. DAF-16 – это аналог гена FOXO у червей, который может обеспечивать бессмертие некоторым примитивным животным[7167]и является одной из важнейших генетических детерминант экстремального долголетия у человека[7168]. Блокируя репрессию этого гена долголетия, микроРНК оказывала эффект продления жизни. Зная характер экспрессии всего нескольких микроРНК у C. elegans, можно эффективно прогнозировать продолжительность жизни отдельных животных[7169].

Для изучения влияния микроРНК на продолжительность жизни млекопитающих была проведена серия экспериментов на мышах по изменению образа жизни. Одну группу мышей посадили на диету с высоким содержанием жиров, и они прожили 101 неделю. Вторая группа была переведена на высокожировую диету с добавлением добровольных физических упражнений и прожила 114 недель. Следующая группа получала низкожировое питание, что позволило им прожить до 127 недель. Четвертая группа была переведена на низкокалорийную диету плюс физические упражнения и прожила 131 неделю. Пятой группе ограничивали калорийность рациона, но содержание жиров было высоким – она прожила 137 недель. И наконец, мыши, которых перевели на низкокалорийную диету, прожили 153 недели, то есть более чем на 50 % дольше, чем мыши из первой группы с высоким содержанием жиров. Используя этот подход, исследователи обнаружили, что 92 микроРНК коррелируют с продолжительностью жизни, в том числе восемьдесят четыре – обратным образом. Другими словами, микроРНК в