Медицина постоянно сталкивается с побочным действием того или иного лечения. Решение о том, стоит ли использовать тот или иной препарат (или терапию), принимается после скрупулезного взвешивания всех рисков и преимуществ: учитывается серьезность побочных эффектов, вероятность их возникновения и вероятная польза от самого лечения. К тому же порой тяжело предсказать степень тяжести воздействия побочного эффекта или самой болезни на данного конкретного пациента. Вероятность возникновения нежелательных последствий лечения изучается уже в течение нескольких десятилетий, но получаемые результаты куда менее располагают к точным выводам, чем нам бы того хотелось.

Появление антидепрессантов

Начиная с 1950-х годов начала формироваться новая модель депрессии. На это повлияла доступность некоторых нейротрансмиттеров – биологически активных химических веществ, передающих импульсы между нейронами, включая нейроны мозга. Вкратце их открытие выглядит так: оказалось, что препараты, изначально предназначавшиеся для лечения других заболеваний, оказывают положительное влияние на настроение. То есть люди подыскивали лекарства совсем от других болезней, а получили в свое распоряжение то, что впоследствии назвали антидепрессантами. Случайно обнаруженные изменения настроения, вызванные приемом противотуберкулезных препаратов и лекарств от шизофрении, во многом задали направление для исследования депрессии на десятилетия вперед. Лекарства от туберкулеза и шизофрении, по-видимому, увеличивали доступность некоторых нейротрансмиттеров мозга. В связи с чем, согласно появившейся гипотезе, причиной заболевания как раз таки мог быть дефицит нейротрансмиттеров[481]. Некоторые из них принадлежали к группе под названием катехоламины, и первое время в научной среде уделялось большое внимание катехоламиновой гипотезе депрессии. Но последовательность имеет значение: наблюдение о том, что препараты влияют на настроение, было сделано раньше, чем стало понятно, как они действуют на тело[482].

Наиболее важными нейротрансмиттерами в лечении депрессии являются норадреналин, дофамин и серотонин – все они входят в группу моноаминов. (Гистамин и мелатонин также являются моноаминами.) Моноамины и другие нейротрансмиттеры высвобождаются посылающим нейроном в пространство, называемое синаптической щелью. Там они отправляют свой сигнал, взаимодействуя с рецепторами принимающего нейрона. Как только передача сигнала завершается, нейротрансмиттеры удаляются из синаптической щели (см. Рисунок 7). Одним из способов их удаления является обратный захват, при котором нейротрансмиттеры повторно поглощаются принимающим нейроном. Чем больше обратный захват, тем меньше нейротрансмиттера остается в синаптической щели. Когда моноамины повторно абсорбируются, их можно использоваться снова, или они могут быть расщеплены ферментом, называемым моноаминоксидазой, что является вторым способом их возможного удаления. Действие моноаминоксидазы и обратный захват влияют на уровень нейротрансмиттеров.

Действие фермента на расщепление нейротрансмиттеров и их обратный захват являются естественными процессами в здоровом мозге. А вот новоиспеченная теория утверждала, что если бы эти процессы можно было бы замедлить у страдающих депрессией, то, возможно, они смогли бы излечиться. Таков механизм действия антидепрессантов: ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) замедляют ее действие; трициклики и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) замедляют обратный захват.

Рисунок 7. Схема, дающая представление о том, как именно передают импульсы между нейронами мозга.

Источник: приведено по Schematic of a Synapse by Thomas Splettstoesser: https://commons.wikimedia.org/wiki/File: SynapseSchematic_en.svg

ИМАО появились благодаря лекарству от туберкулеза. Пациенты, принимавшие препарат, разработанный компанией Hoffaman-LaRoche, с действующим веществом под названием ипрониазид, отмечали у себя значительное улучшение настроения, а иногда даже эйфорию. Некоторые прямо-таки танцевали в туберкулезном отделении, хотя от самой болезни препарат не особенно помогал. Ипрониазид стал первым ИМАО. Но Hoffaman-LaRoche не стремились к разработке препарата для изменения настроения и не обратили на этот эффект внимания[483]. А вот кое-кто из психиатров-исследователей обратил. Одним из них был Натан Клайн, лечивший Рафаэля Ошероффа, Марка Ротко и многих других[484].

Как мы говорили ранее, Натан Клайн симпатизировал и психоаналитическому, и физиологическому подходам и искал «средство активизации психической энергии». Он лично принимал изониазид[485] и восхищенно отмечал, что ему достаточно всего три часа для сна. Идею «психической энергии» он почерпнул из психодинамической теории Фрейда и Юнга, так что инновационное лекарственное лечение все же частично уходит корнями в психологию бессознательного[486]. Возможно, Абрахаму Майерсону тоже принадлежит часть заслуг. Амфетамин также относится к ИМАО, правда, слабого действия[487].

ИМАО были и остаются эффективными и по сей день. Но их применение сопряжено с большими рисками, поэтому они используются нечасто. Побочные эффекты включают в себя запоры, головокружения, затрудненное мочеиспускание, желтуху и самое страшное – фатальные аллергические реакции на сыр и шоколад[488]. Сейчас их применение не столь рискованно, но в целом понятно, почему специалисты искали альтернативные варианты[489].

Трициклические препараты были получены в результате наблюдения за пациентами с психозом. Нейролептики (антипсихотические препараты) стали хорошо продаваться, и психиатрические лечебницы были переполнены хроническими пациентами. Швейцарская компания Geigy надеялась, что один из компонентов лекарства сможет помочь и при шизофрении. Рональд Кун, ученик Якоба Клези, работал в Швейцарии в начале 1950-х годов и искал новое средство, вызывающее пролонгированную терапию сна[490]. Его больница не могла позволить себе закупить хлорпромазин в достаточных количествах. Поэтому он вместе со специалистами компании Geigy разрабатывал антигистаминные препараты и считал, что у них есть потенциал в психиатрии.

В конце концов Кун приступил к испытанию вещества под названием имипрамин – он потом и стал первым трициклическим препаратом. Но не всем пациентам с психозом он смог помочь. Однако те больные, у которых наблюдался и психоз, и подавленное настроение, отметили улучшение настроения после приема имипрамина. После этого Рональд Кун испытал трициклик на пациентах, страдавших только депрессией, и результаты были положительными[491]. Кун лечил сотни пациентов и начал замечать, что к ним возвращались жизненные силы, они снова обретали интерес к ранее любимым занятиям и больше времени проводили в обществе[492]. Первые клинические испытания имипрамина проводила Хильда Абрахам, внучка Карла, сама ставшая психоаналитиком[493]. Вскоре последовало создание еще нескольких трицикликов, некоторые из которых переносились пациентами лучше, чем имипрамин[494]. Трициклики тоже были небезопасными. Передозировка трицикликами может привести к летальному исходу, поэтому весьма неразумно назначать большие дозы препарата пациентам с суицидальными наклонностями[495].

После пришло осознание того, что все же необходимо выяснить точную причину эффективности ИМАО и трицикликов и механизм их действия. Знание о том, как именно препараты влияют на мозг, должно привести к созданию более совершенных лекарств.

Большой прогресс был достигнут благодаря наблюдению за кроликами, получавшими резерпин – препарат для лечения высокого кровяного давления и шизофрении. Сначала они приходили в возбуждение, а потом становились пассивными, принимали сгорбленную позу и замирали. Второй период был очень похож