Рецепты Корнаро продолжали жить еще долго после его смерти в 1565 году. Его книга переиздавалась на нескольких языках в течение следующих нескольких столетий, ее восхваляли Бенджамин Франклин, Томас Эдисон и другие светила, что сделало ее, возможно, первым в истории бестселлером о диете. Но только в середине XX века ученые начали тщательно проверять идею Корнаро о том, что меньшее количество пищи может продлить жизнь человека (или, по крайней мере, жизнь лабораторных животных).

Речь идет не о том, чтобы просто посадить животных на диету Weight Watchers. Ограничение калорийности без недоедания, обычно сокращенно называемое CR, - это точный экспериментальный метод, при котором одну группу животных (контрольную) кормят ad libitum, то есть они едят столько, сколько хотят, а экспериментальной группе или группам дают аналогичную диету, содержащую все необходимые питательные вещества, но на 25 или 30 процентов меньше общих калорий (больше или меньше). Затем животных с ограниченным рационом сравнивают с контрольной группой.

Результаты оказались удивительно последовательными. Исследования, проведенные еще в 1930-х годах, показали, что ограничение калорийности рациона может удлинить продолжительность жизни мыши или крысы на 15-45 % в зависимости от возраста и степени ограничения. Мало того, недокормленные животные также выглядят заметно здоровее для своего возраста, у них развивается меньше спонтанных опухолей, чем у нормально питающихся мышей. Похоже, что CR не только увеличивает продолжительность жизни, но и улучшает их здоровье. Можно подумать, что голод вреден для здоровья, но ученые обнаружили, что чем меньше они кормят животных, тем дольше они живут. Похоже, что его действие зависит от дозы, до определенного момента, почти как у наркотиков.

Эффект продления жизни от CR кажется почти универсальным. Многочисленные лаборатории обнаружили, что ограничение калорийности рациона увеличивает продолжительность жизни не только у крыс и мышей (как правило), но и у дрожжей, червей, мух, рыб, хомяков, собак и даже, как ни странно, пауков. Было обнаружено, что она увеличивает продолжительность жизни практически у всех модельных организмов, на которых она была опробована, за странным исключением домовых мух. Похоже, что голодные животные становятся более выносливыми и способны выживать, по крайней мере, в хорошо контролируемых лабораториях без микробов.

Однако это не значит, что я буду рекомендовать такое радикальное ограничение калорий в качестве тактики для своих пациентов. Во-первых, польза CR остается сомнительной за пределами лаборатории: очень худые животные могут быть более восприимчивы к смерти от инфекций или низких температур. И хотя Луиджи Корнаро, а также некоторым моим пациентам удавалось есть немного меньше, длительное жесткое ограничение калорий для большинства людей трудно, а то и невозможно. Более того, нет никаких доказательств того, что экстремальное ограничение калорий действительно максимизирует функцию долголетия в таком сложном организме, как человек, который живет в более изменчивой среде, чем животные, описанные выше. Хотя кажется вероятным, что это снизит риск стать жертвой по крайней мере некоторых из Всадников, не менее вероятно, что рост смертности из-за инфекций, травм и хрупкости может свести на нет эти преимущества.

Настоящая ценность исследований по ограничению калорийности заключается в том, что они способствовали нашему пониманию самого процесса старения. Исследования CR помогли раскрыть важнейшие клеточные механизмы, связанные с питательными веществами и долголетием . Уменьшение количества питательных веществ, доступных клетке, по-видимому, запускает группу врожденных путей, которые повышают стрессоустойчивость клетки и эффективность метаболизма - все они так или иначе связаны с mTOR.

Первый из них - фермент под названием AMP-активируемая протеинкиназа, или сокращенно AMPK. AMPK - это как лампочка низкого уровня топлива на приборной панели вашего автомобиля: , когда он чувствует низкий уровень питательных веществ (топлива), он активируется, запуская каскад действий. Хотя обычно это происходит в ответ на недостаток питательных веществ, AMPK также активируется при физической нагрузке, реагируя на кратковременное снижение уровня питательных веществ. Точно так же, как вы измените маршрут, если загорится лампочка топлива, и направитесь к ближайшей заправке, а не к бабушке, AMPK побуждает клетку экономить и искать альтернативные источники энергии.

Сначала он стимулирует производство новых митохондрий - крошечных органелл, вырабатывающих энергию в клетке, - с помощью процесса, называемого биогенезом митохондрий. Со временем - или при неправильном использовании - наши митохондрии становятся уязвимыми к окислительному стрессу и геномным повреждениям, что приводит к дисфункции и отказу. Ограничение количества доступных питательных веществ с помощью диеты или физических упражнений запускает процесс производства новых, более эффективных митохондрий, которые заменяют старые и поврежденные. Эти новые митохондрии помогают клетке производить больше АТФ - клеточной энергетической валюты - из имеющегося у нее топлива. AMPK также побуждает организм предоставить больше топлива для этих новых митохондрий, вырабатывая глюкозу в печени (о чем мы поговорим в следующей главе) и высвобождая энергию, запасенную в жировых клетках.

Что еще более важно, AMPK подавляет активность mTOR, регулятора клеточного роста. Точнее, похоже, что снижение количества аминокислот вызывает отключение mTOR, а вместе с ним и всех анаболических процессов (роста), которые контролирует mTOR. Вместо того чтобы производить новые белки и делить клетки, клетка переходит в более экономичный и стрессоустойчивый режим, активируя важный процесс клеточной утилизации, называемый аутофагией, что означает "самопоедание" (или, лучше сказать, "саморазрушение").

Аутофагия представляет собой катаболическую сторону метаболизма, когда клетка перестает производить новые белки и вместо этого начинает расщеплять старые белки и другие клеточные структуры на аминокислотные компоненты, используя отходы для создания новых. Это своего рода клеточная переработка, очистка клетки от накопившегося в ней хлама и его повторное использование или утилизация. Вместо того чтобы идти в Home Depot и покупать новые пиломатериалы, гипсокартон и шурупы, клеточный "подрядчик" перебирает обломки только что снесенного дома в поисках запасных материалов, которые он может использовать повторно либо для строительства и ремонта клетки, либо для сжигания с целью получения энергии.

Аутофагия необходима для жизни. Если она полностью прекращается, организм погибает. Представьте, если бы вы перестали выносить мусор (или перерабатывать его); ваш дом вскоре стал бы непригодным для жизни. Только вместо мусорных пакетов уборкой клеток занимаются специализированные органеллы - лизосомы, которые собирают старые белки и прочий мусор, включая патогены, и перемалывают их (с помощью ферментов) для повторного использования. Кроме того, лизосомы разрушают и уничтожают так называемые агрегаты - сгустки поврежденных белков, которые накапливаются со временем. Белковые агрегаты были связаны с такими заболеваниями, как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера, поэтому избавление от них полезно. Нарушение аутофагии было связано с патологией, связанной с болезнью Альцгеймера, а