Между османскими и сефевидскими войсками сила мушкетеров и артиллерии янычарского корпуса уничтожила кавалерию кызылбашей, и османы заняли Тебриз. Поражение показало слабость военной силы, вдохновленной религиозным презрением к оружию, и ослабило квазибожественную власть шаха. После поражения, как мы видели, Сефевиды предприняли первые шаги к построению более стабильной светской монархии, основанной на институтах, а не на эфемерном энтузиазме хилиастов-кизилбашей.

В великой дуэли на своей плохо охраняемой границе османы и иранцы соперничали друг с другом за верность курдских племен. Курдские племена быстро исламизировались и интегрировались в арабский культурный мир, прежде чем два крупных монгольских нашествия в XIII и XIV веках опустошили их родину. Они оставались в крайне раздробленном и ослабленном состоянии и были легко поглощены империей Сефевидов. Когда централизаторская политика шаха Исмаила вызвала у них антагонизм, они сначала приветствовали предложения Османской империи использовать их в качестве противовеса кызылбашам на границе. Затем, в характерном для пограничных народов стиле, курды использовали свое промежуточное положение, меняя подданство, чтобы получить максимальные концессии как от османов, так и от иранцев. На протяжении XVI и XVII веков османы проявляли большую уступчивость, чем их соперники, предоставляя курдам привилегии и высокую степень автономии. Они также сохранили и укрепили власть курдской знати. Они умело варьировали свои административные методы в зависимости от наличия земли для распределения, а также от стратегической значимости и внутренней силы каждого племени или конфедерации; те, кто был ближе всего к иранской границе, обычно пользовались наибольшей автономией. По мере того как османы укрепляли свою безопасность на границе, они сокращали автономию курдов. Оппортунистическая тактика курдов позволила им сохранить племенную автономию как в Османской, так и в Иранской империи, но ценой достижения единства в независимом государстве.

На первом этапе дуэли с османами, продолжавшейся до конца XVI века, иранцам удалось удержать богатые шелководческие восточные провинции Южного Кавказа. После почти fifty лет войны они также объединились с османами, чтобы разгромить три коренных грузинских царства, и в 1555 году Кавказ был разделен на сферы влияния. Затем османы обратили свое внимание на растущую русскую угрозу.

Первое вторжение русских в сложное пограничье Южного Кавказа оказалось преждевременным. После завоевания Астраханского ханства в 1556 году Иван IV предпринял первые шаги по проникновению в этот регион. Он поддержал английскую Московитскую компанию в исследовании альтернативного водного маршрута по обширной русской речной системе от Балтики до Каспия, чтобы получить долю от богатой иранской торговли шелком. Он женился на кабардинской принцессе и основал казачье поселение и крепость на реке Терек, чтобы поддержать своего тестя на восточном Кавказе. К XVI веку земли вдоль рек Терек и Кубань уже были заселены вольными казаками. Это были славянские переселенцы с севера, занимавшиеся мелким земледелием, скотоводством и промыслами. Изредка они поступали на службу к московитским князьям. В основном они совершали набеги по суше и морю против местных племен, османских и иранских торговых путешественников и дипломатических миссий. По образу жизни и экологической нише, которую они занимали на границе, они во многом напоминали ускоков Трехречья. Они вступали в браки с женщинами из племен и принимали в свои ряды рекрутов из коренного населения, так что грань между казаком и туземцем была размыта, а в некоторых случаях и стерта. Томас Барретт лучше всего определил их как "людей без гражданства, которые появились в промежутках между государствами... Московией/Россией, Ираном и Османской империей. Их определяли по тому, кем они не были - слугами или подданными".

Хотя казаки совершали набеги и грабили друг друга, у них было больше общего, чем с имперскими войсками, которые пытались их покорить. Их кочевая жизнь следовала за сезонным движением стад, игнорируя суверенные границы и государственные институты. Через обычный институт куначества горцы и казаки оказывали друг другу схожие услуги, такие как посредничество, охота за головами, торговля и сопровождение. Как и другие свободные агенты в сложных пограничных зонах, они давали случайные клятвы верности и покорности, чтобы потом отказаться от них, когда появлялась более выгодная возможность. Государственным системам было трудно кооптировать элиту горных народов. Это свидетельствует о раздробленном характере политической власти среди кланов. Казаки не только совершали набеги и грабежи русских караванов и купцов, но и участвовали в крупных социальных восстаниях XVII века. До 1720 года они сопротивлялись формальному подчинению российской власти (астраханскому губернатору). Еще долго после этого их земли служили убежищем для беглецов, самые известные из которых появились во времена правления Екатерины Великой. Казачий бунтарь Емельян Пугачев был последним из претендентов на престол, выдавая себя за ее убитого мужа Петра III. Отчасти именно для того, чтобы разорвать связь Ивана IV с Кабардой и предотвратить русско-иранский союз против него, османы в 1569 году начали кампанию по захвату Астрахани с целью строительства канала Дон-Волга через степь. Успех означал бы разрушение иранской монополии на контакты с английской Московитской компанией и открытие торговых и паломнических путей к своим единоверцам-суннитам в Транскаспию. Османские войска успешно изгнали русских из Кабарды с помощью своих союзников-кочевников, ногайцев, но не смогли достичь своих более масштабных стратегических целей. По иронии судьбы, им помешал непредсказуемый союзник крымских татар, Девлет-Гирей, который опасался сильного османского присутствия на своем берегу. Он предпочел отправить свою кавалерию в набег и сжечь пригороды Москвы, что мало способствовало османскому делу. В этот момент события наглядно продемонстрировали пересекающиеся и запутанные связи между понтийскими, кавказскими и балтийскими границами. Русские смогли сохранить свои позиции под Астраханью - южной петлей водного пути, который Иван стремился обеспечить между Каспием и Балтикой, - только благодаря соперничеству между крымскими татарами и ногайцами, нападениям запорожских казаков на татарский тыл. Османская империя была поглощена войной с сефевидским Ираном.

Османская экспансия на Кавказе достигла своего апогея в 1590 году, когда после тринадцатилетней войны они вытеснили иранцев из этого региона и достигли Каспийского моря. Это была пиррова победа. Их коммуникационные линии были протянуты по дикой местности Кавказских гор и подвергались партизанской войне и набегам местных вождей. Более того, иранцы, находившиеся в самом низу своего могущества, должны были пережить одно из периодических возрождений при величайшем правителе Сефевидов шахе Аббасе (1588-1629).

Иранское возрождение, положившее начало второму этапу борьбы за южнокавказскую комплексную границу, легло тяжелым бременем на коренное население. Войны XVI века повергли Грузию в длительный экономический упадок, а войны XVII века едва не привели к ее исчезновению. Грузия, уже разделенная на три царства и несколько княжеств, подверглась дальнейшему политическому дроблению, а дворянство утратило свои права на местных князей.