целей самих сигнальных молекул, посредников межмикробных коммуникаций, которые, за практически полным израсходованием греческих приставок к -биотикам, вполне могут оказаться названными мезобиотиками.

Еще более интересным поворотом сюжета выглядит недавно открытый феномен прямого вовлечения эпителиальных клеток хозяина – эукариотического организма – во внутримикробиомный разговор. Пока известно 3 вида такого вмешательства.

Это, во-первых, специфическая модификация автоиндуктора ферментными системами хозяина: так, например, фермент оксидоредуктаза пресноводной гидры переключает автоиндуктор курвибактера, своего постоянного микробного сожителя, из формы, потворствующей «свободному плаванию», в форму, способствующую коллективному поведению, буквально принуждая бактерию к собственной колонизации и вступлению в симбиотические отношения (Pietschke C. et al., 2017).

Во-вторых, это специфическая деградация автоиндуктора, запускающего организованную атаку на хозяина: так, австралийская красная водоросль Delisea pulchra с помощью галогенизированных феранонов блокирует рецепторы автоиндукторов внутри своего паразита Serratia liquefaciens, срывая тем самым коварные замыслы врага. Схожим образом животные – от дрозофилы до человека – могут отражать скоординированный натиск Ps. aeruginosa, попросту разрушая псевдомонадные гомосерин-лактоновые автоиндукторы своими ферментами-лактоназами (Harder T. et al., 2012; Chun C. K. et al., 2004). Более того, реагируя на автоиндукторы этого типа, макроорганизм может запускать полноценную иммунную атаку на бактерию, и это направление имеет еще несколько интересных аспектов, которые будут рассмотрены далее. Третьим видом влияния может считаться секвестрация или своего рода маскирование микробных автоиндукторов некоторыми белками хозяина. Это может иметь значение в случае смешанных бактериальных инфекций. Например, в смешанной лабораторной культуре Ps. aeruginosa своими коллективными, организованными через QS действиями подавляет рост золотистого стафилококка. Однако в ране млекопитающих эти две бактерии начинают действовать согласованно: сывороточный белок хозяина – альбумин – «прикрывает» псевдомонадный автоиндуктор, и бактерии, за отсутствием более противоречий между ними, организуют совместное разрушение тканей и общую защиту от антибиотиков (Smith A. C. et al., 2017). Определенно нахождение в инфекционном процессе, во взаимодействии с объектом инфекционной атаки, изменяет коллективное поведение бактерий по сравнению с их поведением в лабораторной культуре (Cornforth D. M. et al., 2018). Пока сложно понять, в чью пользу на самом деле работает это взаимное адаптационное приспособление: или бактерий, обретших ситуативное вовлечение факторов организма в решение своих задач, или организма, «научившегося» снижать остроту взаимодействия. В любом случае данный пример является дополнительным подтверждением общего тезиса, что новая индивидуальность (в данном случае коллективная индивидуальность бактерий) появляется только в составе более обширной контролирующей надсистемы.

Некодирующие РНК – lingua franca всего живого?

Выглядело бы естественным, если бы такая обширная всепроникающая надсистема, охватывающая всех основных рассмотренных нами агентов биологических систем – от вирусов, бактерий и архей, до сложных многоклеточных организмов и их сообществ – имела сравнительно однотипный сквозной канал коммуникаций. Ни один из прежде нами рассмотренных каналов не обладает такой широтой. Возможно, такая роль по плечу сравнительно недавно описанной глобальной системе коммуникаций, опосредуемых некодирующими РНК (нкРНК, рис. 27). Некодирующие РНК – те, на матрице которых невозможно осуществить синтез полноценных белков, хотя поступают сведения, что на части нкРНК все-таки иногда синтезируются короткие пептиды, что может иметь очень весомое регуляторное и патогенетическое значение, например для аутоиммунных заболеваний (Li L.-J., 2017).

Обнаруженное в последние годы явление непропорционально большой к синтезу белков выработки РНК часто обозначается как феномен первазивной, то есть всеобъемлющей, транскрипции (Lybecker M. et al., 2014). Феномен более выражен у эукариот, но наблюдается и у прокариот (Dinger M. E., 2009). Представляется, что у сложных животных подавляющая масса транскриптома (всей списываемой с ДНК на РНК информации) относится к нкРНК и, соответственно, никак не ретранслируется в белки. Наиболее вероятная задача этой основной, некодируемой части транскриптома – интеграция и координация сложных наборов экспрессии генов, необходимых для дифференциации и развития каждой отдельной клетки и сложного организма в целом (Kapranov P. et al., 2007). Очевидно, что это происходит дополнительно к эпигенетическим механизмам или даже сверх них.

Рис. 27. Клетки читают новости

У эукариот нкРНК разделяют на две большие группы: короткие (до 200 нуклеотидов) и длинные (свыше 200 нуклеотидов). К коротким нкРНК относят известные РНК, включенные в процессы трансляции (рибосомальные и транспортные РНК), сплайсинга и модификации РНК (малые ядрышковые РНК), а также в общую регуляцию экспрессии генов: микро РНК (миРНК), малые (короткие) интерферирующие РНК (киРНК) и очень интересные piwi-взаимодействующие РНК (пиРНК), возможные аналоги бактериальной антивирусной системы CRISPR у эукариот. пиРНК списываются с кластеров ДНК, имеющих вирусное (чаще ретровирусное) происхождение (аналоги CRISPR кластеров прокариот) и связываются с проникшими в клетку РНК мобильных генетических элементов (например, транспозонов или вирусов). Присоединившиеся piwi-белки как эндонуклеазы расщепляют чужеродную РНК на кусочки (как и cas-белки бактерий), а образовавшиеся кусочки РНК сами могут связываться с оставшимися целыми чужеродными РНК, становясь новыми указками для разрушительных piwi-белков (Ophinni Y., 2019). миРНК и киРНК, одни из самых разнообразных молекул в организмах животных, также самым непосредственным образом задействованы в уничтожении чужеродных РНК и регулировании трансляции собственных генов.

К длинным некодирующим РНК эукариот (днкРНК), помимо обычных линейных днкРНК, относят и кольцевые (циркулярные) РНК (циркРНК). Основной функцией днкРНК также считается многоуровневое регулирование экспрессии собственных генов, особенно заметно проявляющееся в ходе индивидуального развития (онтогенеза) каждого организма (Sarropoulos I., 2019). циркРНК способны целенаправленно управлять регуляторной функцией миРНК и некоторых белков, связывая их как своеобразные губки (miRNAsponges, Huang C. and Shan G., 2015). Также циркРНК могут быть задействованы в механизмах противовирусного иммунитета у высших животных (Wang M., 2017). Некоторые виды днкРНК, в особенности циркРНК, могут секретироваться из клеток в составе мембранных везикул и обнаруживаться в свободном виде в плазме крови животных, включая человека (Holdt M. L., Kohlmaier A. and Teupser D., 2017).

У прокариот разнообразие нкРНК гораздо меньше, но, как выяснено, они также в форме коротких РНК (кРНК, 50-400 нуклеотидов) глубоко вовлечены в регуляцию экспрессии генных ансамблей при стрессовых условиях, quorumsense и управлении вирулентностью (Carrier M. C., Lalaouna D. and Masse E., 2018).

Бактериальные кРНК могут быть разделены на два функциональных семейства: цисРНК, возникающие при антисмысловой транскрипции генов и вовлеченные в регулирование работы оперонов и управление числом копий плазмид и трансРНК, имеющие собственные единицы транскрипции и участвующие в посттранскрипционном созревании кодирующих белки матричных РНК (мРНК). В последние годы описано новое семейство сверхкоротких бактериальных нкРНК (16-25 нуклеотидов), напоминающих миРНК эукариот и названных соответственно миРНК-подобные. Их известная функция сводится пока к усилению факторов вирулентности бактерий (Choi J.W. et al., 2017).

Интересно, что нкРНК располагают индивидуализированными средствами доставки. нкРНК эукариот передвигаются с помощью трех видов специальных транспортных средств – особых мембранных пузырьков, экстрацеллюлярных везикул (ЭВ). Наиболее мелкие из них – экзосомы