Шрифт:
Закладка:
(1) У обычных мышей без генетической предрасположенности к диабету обычно не наблюдается «спонтанных» локальных повреждений поджелудочной железы. Энтеровирусная инфекция в этом случае не приводит к развитию самоподдерживающегося воспалительного поражения поджелудочной железы и диабета.
(2) У старых NOD мышей с генетической предрасположенностью к развитию диабета наблюдаются единичные очаги поражения ткани поджелудочной железы с интенсивной инфильтрацией активированными Т-лимфоцитами. Но процесс идет вяло и не всегда приводит к быстрому развитию полноценной клинической картины диабета.
(3) Все меняется, когда такая мышь оказывается инфицированной вирусом Коксаки В. В этом случае энтеровирус, быстро проникая в островковые клетки поджелудочной железы, ответственные за выработку инсулина, запускает усиленный каскад их аутоиммунного разрушения, приводящий к стремительному развитию полной клиники диабета.
Роль именно вирусов Коксаки В и иммунных клеток подтверждается двумя наблюдениями. У молодых мышей, у которых первичное локальное поражение поджелудочной железы еще не возникло, заражение вирусом Коксаки В не приводит ни к каким клиническим последствиям, клетки неповрежденной поджелудочной железы способны успешно противостоять вирусному вторжению. Более того, у них вырабатываются так называемые T-регуляторные лимфоциты, способные подавлять излишнюю иммунную реакцию. Введенные старым мышам с уже возникшими первичными очагами поражения такие Т-лимфоциты предотвращают катастрофическое для поджелудочной железы развитие событий при последующей энтеровирусной инфекции с развитием очага аутоиммунного воспаления.
Принципиально развитие заболеваний по этому пути патогенеза можно описать следующим образом. Сначала возникают первичные локальные разрушения клеток, возможно, микроскопические, без существенных клинических манифестаций. Причины могут быть обусловлены самыми разнообразными факторами. Может играть известную роль как «математическая» необходимость «спонтанной» гибели некоторого числа клеток в любом организме (УПС: глава VI), которое в силу определенной комбинации генетических факторов может заметно возрастать. Может рассматриваться повышенная чувствительность отдельных клеток к различного рода воздействиям – стрессовым, токсическим и тому подобным, также генетически обусловленная. В принципе, можно предполагать идентичность первичных очагов (микропоражений) скоплениям сенесцентных клеток или даже отдельным сенесцентным клеткам.
Предметом уже чистых спекуляций может быть локальное накопление свободных внеклеточных митохондрий или свободной внеклеточной ДНК, способное привлекать или активировать иммунные клетки. Эти микропоражения дают повод сформироваться первичному пулу аутоиммунных клеток, нацеленных на непредставленные прежде иммунной системе аутоантигены собственных тканей.
В большинстве случаев отсутствие для иммунной системы дополнительных свидетельств опасности не позволяет развиться полноценной аутоиммунной атаке (БОН: глава XIII), и процесс может самопроизвольно затухнуть. Но если одновременно «в поле зрения» иммунокомпетентных клеток появляются признаки инородной угрозы – инфекции, локальная оценка ситуации иммунной системой кардинально меняется, и ее реакция радикализируется, манифестируясь выраженной воспалительной реакцией.
В независимых случаях инфекция или микроповреждение сами по себе могли бы вызвать только умеренную или практически отсутствующую реакцию. В новых же условиях целями агрессивной иммунной атаки становятся не только объекты, несущие инфекционные антигены, но и попавшие к ним в ансамбль собственные антигены, до того или невидимые для иммунной системы, или пребывавшие в статусе лишь «свидетелей по делу». Можно предположить, что вокруг микроповреждений тканей или инфицированных клеток возникает своеобразная зона микроуязвимости.
В случае сенесцентных клеток эту зону можно сопоставить с областью диффузии секреторных компонентов SASP. Если в эту зону случайно проникает инфекция (для микроповреждения) или возникает микроповреждение (для локальной инфекции), то возникает возможность чрезмерной реакции иммунной системы, особенно в контексте уже присутствующего системного воспаления в организме. Причем непосредственно в зоне двойного поражения иммунные клетки, скорее всего, достаточно способны корректно разобраться с проблемой: ситуация сочетанного поражения вряд ли является эволюционной новинкой, и у системы обязательно должны быть алгоритмы его решения. Сложности могут возникать на некотором удалении от очага (рис. 26). Ситуацию можно сравнить с протестной манифестацией граждан и случайно возникшим рядом пожаром: бывшие непосредственно на месте районные полицейские и пожарные вполне могут правильно оценить независимость событий и решать две проблемы одновременно адекватными мерами, даже если городское полицейское руководство по рации и создает дикую нервозность. Но если события происходят на некотором расстоянии друг от друга, то решение полицейским приходится принимать только исходя из вида клубов дыма и сирен пожарных машин. А если полицейским придут на помощь федеральные агенты, обладающие «особой» информацией, а сами они решат хоть как-то отреагировать на истошные крики начальства из рации, то протестная манифестация граждан (даже согласованная властями) может закончиться жестким разгоном с дубинками и слезоточивым газом.
Вероятность подобных сценариев в общем случае пропорциональна произведению вероятностей протестных акций (микроповреждений, вероятно, в большей степени определенных генетически) и чрезвычайных ситуаций/пожаров (инфекционных проникновений). Вероятность инфицирования внутренней среды кратно возрастает при увеличенной в силу множества причин проницаемости стенок кишечника. Агрессивное воспалительное разрушение иммунокомпетентными клетками собственных инфицированных клеток или признанных таковыми становится непрерывным источником новых проблемных объектов, например аутоантигенов, что может запустить цикл самоподдерживающегося воспаления. Точно так же, как жесткое разрешение компетентными органами локального гражданского недовольства, зачастую возникающего на основе весьма примитивной, чуть ли не бытовой ситуации, но воспринятого органами на фоне задымления как «подогреваемого недружественными внешними силами», оказывается незатухающим источником дальнейших взаимных обид и претензий между силовыми структурами и гражданским обществом. Стоит ли говорить, что изначальный повод конфликта обычно очень быстро предается обоюдному забвению, а фактического наличия «внешних сил» (вирусов или иноагентов) уже и не требуется, достаточно их виртуального присутствия.
Рис. 26. Схема ткани с локальной инфекцией и локальной микроуязвимостью
Предположение о необходимости микроуязвимостей в качестве «входных ворот» для инфекционного агента может быть актуальным и для «классических» инфекционных заболеваний. Оно позволяет, по крайней мере, в связке с генетической предрасположенностью (наличием определенного генетического варианта связующих рецепторов – клеточных «входных замков») удовлетворительно объяснить необходимость минимальной инфицирующей дозы, сильно различающейся для разных патогенов. Так, если для некоторых возбудителей, например холеры или некоторых токсикоинфекций, таких локальных микроуязвимостей, возможно, вообще не требуется и, соответственно, для развития инфекционного процесса достаточно всего нескольких холерных вибрионов, способных закрепиться практически в любом месте пищеварительного тракта и начать выработку универсальных токсинов, поражающих любые эпителиальные клетки кишечника. Для большинства же других инфекций требуется определенная инфицирующая доза – от порядка одной тысячи для коронавируса до нескольких сотен тысяч для сальмонелл – в зависимости от плотности микроуязвимостей и плотности необходимых рецепторов в них, чтобы проникнуть во внутренние ткани и там закрепиться. Просто из статистических соображений можно вывести,
