в руке или ноге. Хотя в общем он безопасен, в 1979 году несколько сердечных приступов были вызваны применением бупивакаина, и оказалось, что это связано с обычно неактивной D-формой. Активная L-форма не вызывала такой побочный эффект, и в результате сегодня производится L-бупивакаин, или левобупивакаин, к несомненному благу пациентов. Менее достойная причина, заставляющая компании идти на «хиральное переключение» – замену рацемической смеси чистым стереоизомером, – совершенно коммерческая: если лекарство первоначально было запатентовано как рацемическая смесь, то выпуск чистого стереоизомера расширяет патент, прежде чем конкуренты смогут начать выпуск дженерика. Иногда такая стратегия дает сбой, как у производителей флюоксетина (прозака). Компания запатентовала только рацемическую смесь, а не энантиомеры, что привело к тому, что в конечном счете им пришлось заключить лицензионное соглашение с компанией, выпускающей активный стереоизомер[178].

В последние годы резко возросло количество лекарств, предлагаемых на рынке в виде единственного стереоизомера – по одной из оценок, половина из первой сотни названий – в основном благодаря тихой революции в химическом синтезе, который ныне располагает множеством технологий промышленного синтеза стереоизомеров. Во многих новшествах применяются технологии, напоминающие работу биологических ферментов, проделывающих крошечные трещины или поры в катализаторах, совпадающие только с лево- или правоориентированными молекулами, так что в итоге в химической реакции участвует только какая-то одна форма (рис. 6.3). За разработку подобных методов Уильям Наулз, Риочи Ноёри и Барри Шарплес были в 2001 году удостоены Нобелевской премии по химии[179].

Стереоселективные лекарства, хотя зачастую и полезные, вовсе не панацея. Так, возникла целая мифология вокруг одного печально известного средства – талидомида, первоначально предназначенного для помощи беременным. Многократно говорилось, что D-талидомид – безопасное и эффективное снотворное, а ужасное побочное действие на развитие плода – всецело эффект L-талидомида. Но в этой истории катастрофически не хватает логики. Хотя многие вещества существуют в L- и D-формах, они не всегда жестко сохраняют их. Некоторые – да, но другие, в том числе талидомид, очень нестабильны и в процессе рацемизации переходят в другой стереоизомер. Из-за рацемизации в крови пациента, принимающего только D-талидомид, через шесть – двенадцать часов обнаружилось бы значительное количество L-талидомида. D-талидомид был бы так же опасен, как и первоначальная версия – если только не был модифицирован с тем, чтобы избежать рацемизации[180].

После некоторого отступления пора, однако, вернуться к аминокислотам и рассмотреть, как они соединяются, превращаясь в белки. Аминокислоты в белке кодируются в ДНК триплетами, которые составляют четыре основания – цитозин, гуанин, аденин и тимин (C, G, A и T). Любое из четырех встречается в каждой из трех позиций, образуя в итоге 4 × 4 × 4 = 64 потенциально различных комбинаций, которые вместе определяют набор из двадцати аминокислот, составляющих живые организмы. Первый шаг в синтезе белка – создание РНК-копии последовательности ДНК. Рибосома движется вдоль РНК, останавливаясь у каждого очередного триплета. Молекула транспортной РНК переносит аминокислоту, закодированную в этом триплете, и прицепляет ее на конец растущей цепочки аминокислот. Затем рибосома движется к следующему триплету, считывает его и добавляет закодированную в нем аминокислоту – и так далее, пока не будет выстроен весь белок. И каждый раз к растущей белковой цепочке добавляется именно L-аминокислота. Генетический код и весь механизм трансляции основан только на L-аминокислотах. Насколько нам известно, это верно для каждого организма на нашей планете. Столь полная зависимость от L-аминокислот ставит множество фундаментальных вопросов перед биологией, ответы на которые выходят далеко за пределы самой биологии, одновременно и за границы нашей Солнечной системы, и глубоко в мир физики элементарных частиц.

Рис. 6.3. Принцип хирального катализа. Катализатор, условно обозначенный стрелкой вправо, лучше и более естественно совпадает с правой рукой (вверху), чем с левой (внизу), и в результате энергия его ниже, поэтому правого изомера производится больше, чем левого

Биохимическую асимметрию можно обнаружить не только в аминокислотах. Углеводы, входящие в состав нашего тела, например глюкоза, также присутствуют лишь в одной форме, но на этот раз в виде D-изомера. И этот ошеломляющий факт также требует глубокого объяснения[181].

Итак, наши тела состоят только из L-аминокислот и D-углеводов. Но каков был бы организм, выстроенный из D-аминокислот и L-углеводов? Функционировал бы он так же хорошо, как обычный «L-организм»? Хотя маловероятно, что мы сможем ответить на этот вопрос в обозримом будущем, сейчас уже возможно синтезировать пептиды, полипептиды и даже белки, состоящие только из D-аминокислот. Если белок является ферментом, тогда трехмерная структура D-фермента представляет собой зеркальный вариант нормального L-фермента и поэтому должна взаимодействовать с D-аминокислотами, а не с L-аминокислотами – так же, как зазеркальный замок можно открыть зазеркальным ключом. В одном случае это было проверено на ферменте протеазы из вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), и фермент работал точно так, как предсказывалось. Фермент был выстроен как бы задом наперед, и оказалось, что зазеркальная D-протеаза так же хорошо разделяет D-пептиды на мелкие кусочки, как обычная L-протеаза разделывается с L-пептидами. Похоже, есть все основания полагать, что подобное верно и по отношению к полностью зазеркальному организму – пока он живет в зазеркальном мире, где может пить зазеркальное молоко и тому подобное[182].

Хотя наши тела почти полностью строятся из L-аминокислот, D-аминокислоты встречаются в природе, и их присутствие часто проясняет многие биологические процессы. Фактически D-аминокислоты присутствуют постоянно из-за спонтанной рацемизации. Когда Пастер в течение шести часов нагревал кристаллы D-винной кислоты до температуры 170 °C, он обнаружил, что они превращаются в рацемат, смесь, в равной пропорции состоящую из D- и L-изомеров винной кислоты. Природные L-аминокислоты также рацемизируются, превращаясь в смесь D- и L-изомеров, процесс этот легче всего осуществляется в аминокислотах, находящихся в свободном состоянии, но подвержены ему и аминокислоты, находящиеся в составе белков, например в ходе приготовления пищи. Для белков рацемизация может стать разрушительной, потому что D-аминокислоты обладают иной трехмерной конфигурацией, отличной от L-аминокислот, что изменяет форму белка и не позволяет ему правильно связываться с другими белками. Клеткам обычно удается избежать «белковой усталости» – явления, отчасти сходного с усталостью металла, – посредством постоянной замены старых изношенных белков свежими, синтезируемыми рибосомами и содержащими только чистые L-аминокислоты. Иногда, однако, процесс постоянной замены нарушается. Некоторые белки нашего тела – дентин в зубах или кристаллин в хрусталиках глаз – живут очень долго, потому что образуют физическую структуру органа, и с возрастом в них неизбежно накапливаются D-аминокислоты.

С другой проблемой сталкиваются короткоживущие красные клетки крови – эритроциты. Эти переносящие кислород клетки чрезвычайно активны и не успевают заменять старые белки новыми, поскольку не содержат главных механизмов производства белков – ядра и рибосом. Все белки, которые содержит клетка, присутствуют в ней с момента ее