В 1210 г. госпитальеры поддерживали армянскую партию в борьбе за Антиохию и оказали помощь царю Левону в войне с сельджуками. Известно, что Левон намеревался создать земельную марку госпитальеров к западу от Киликии в качестве барьера против турок, а также передать ордену права управления местностями, находившимися вне армянского контроля, руководствуясь теми же самыми причинами, что и правители Антиохии или Триполи. Он передал ордену крепость Селефкие (Селевкию), замки Камардесиум и Кастеллум-Новум, а также право владеть Караманом, находившимся в то время под властью турок. Госпитальеры могли объявлять войну или мир Караману, и Левон обязывался не только поддерживать их действия, но также расторгнуть любые договоры, что он заключил с мусульманами, если безопасность ордена того требовала. Вся добыча, захваченная госпитальерами, принадлежала только им, независимо от того, принимал царь участие в боевых действиях или нет.

На юге победа Египта над франками и их союзниками у Газы в 1244 г. была началом их конца. В последующие годы под давлением мамлюков южная граница королевства постепенно отодвигалась. Госпитальеры играли важную роль в ее обороне. В 1241 г. Ричард Корнуоллский повторно укрепил крепость в Аскалоне. Император Фридрих II передал ее ордену в 1243 г. и обещал возместить все расходы на ее содержание. В апреле 1244 г. госпитальеры приняли крепость и сразу же приступили к восстановлению и строительству новых укреплений. В 1247 г. ее осадила египетская армия. Орден запросил помощь из Акры и с Кипра. Внезапный шторм разметал египетские корабли, державшие в блокаде крепость. Аскалон был спасен, а эскадра легких судов и галер под командованием Балдуина Ибелина, сенешаля Кипра, доставила продовольствие и подкрепления. Но шторм, разбивший египетские корабли, невольно помог осаждавшим; они собрали деревянные обломки судов, выброшенные на берег после кораблекрушения, и построили из них осадные машины. С помощью тарана ворота цитадели были пробиты, гарнизон больше не мог сопротивляться, и 15 октября крепость пала. Большинство защитников было убито или взято в плен. Это было серьезным поражением для ордена, и вопрос возмещения больших потерь был решен только в 1257 г.

К северу от Аскалона находилась сеньория Арсур. Ее благосостоянию уже угрожали сарацины; ведь теперь это была приграничная территория. В 1261 г. Балиан Ибелин даровал ордену право распоряжаться рентой в 4 тысячи безантов, которую тот собирал с крестьянских хозяйств, в обмен на фиксированную ренту в 1 тысячу сарацинских безантов. Вероятно, это было частью сложной финансовой сделки, в результате которой госпитальеры получали от Балиана в аренду замок, город и сеньорию Арсур за 4 тысячи сарацинских безантов в год. Госпитальеры должны были возглавить администрацию и оборону сеньории. В 1263 г. орден получил право пользоваться доходами от отправления судопроизводства в сеньории. В то же время госпитальеры начали укреплять оборону города. Бейбарс обвинил их в нарушении договора, который они заключили с ним, так как он запрещал строительство новых укреплений. В марте 1265 г. он появился у стен Арсура, имевшего полностью укомплектованный гарнизон и запасы продовольствия. Снабжение шло по морю, а из Акры прибыло подкрепление – отряд рыцарей. Бейбарс отдал приказ саперам подвести подкоп под стены города, и, хотя попытка мусульман забросать ров бревнами не удалась – защитники подожгли их, – благодаря подкопам и применению осадных машин стены были разрушены. Нижний город пал 26 апреля после ожесточенного боя. Три дня спустя комендант цитадели капитулировал при условии, что гарнизон получит свободный выход из города. Обещание было нарушено, и более тысячи человек были взяты в плен, и среди них было много госпитальеров. В 1269 г. орден вернул сеньорию Балиану, который отказался принять от него арендную плату и согласился возместить ордену возможные убытки. Однако все обещания остались на бумаге.

Некоторые приграничные территории, приобретаемые по инициативе госпитальеров, выполняли те же самые оборонительные функции, что и те земли, которые передавались ордену властями. Примером этого мог быть Ар-сур. О Маргате в этой роли можно говорить только утвердительно. Бельвуар столько раз атаковали сарацины, что нет никакого сомнения в его стратегической значимости. Однако следует подчеркнуть, что государство не только передавало ордену свои обязанности по обороне приграничных областей, но и поручало ему решение наступательных задач в противостоянии с мусульманами, чтобы тем самым он способствовал последовательному продвижению границ христианского мира. Не все замки госпитальеров выполняли военные функции. И это несмотря на то, что многие земли Иерусалимского королевства были в 1187 г. потеряны, а после их возвращения с наступлением XIII в. внешние угрозы только возросли. Башня к северу от Бетгибелина, возможно, обозначала границу поселений колонистов, но Форбеле, близ Бельвуара, определенно имел военное предназначение. Гора Фавор, являясь административным центром большого комплекса поместий, считалась важным замком. В 1256 г. орден намеревался разместить здесь гарнизон в 40 рыцарей. Это была значительная военная сила, если вспомнить, что в Крак-де-Шевалье в то время было 60 рыцарей. Некоторые замки были приобретены, чтобы усилить оборону госпитальеров на открытых для наступления врага территориях. Например, Эйкссерк (Eixserc) и Фонтейн (Fonteines) в графстве Триполи. Отдельные укрепления были, вероятно, форпостами больших крепостей, к примеру Буриа у подножия горы Фавор. Но пока не появятся новые свидетельства, большинство замков следует рассматривать как административные центры, возможно даже не имевшие гарнизона в течение длительного времени. Однако вследствие слабости Латинской Сирии в ответственный момент они могли выполнить свое военное предназначение. Это были: Бельфор, Бельмон, Бельвер, Кастеллум-Эммаус, Шола, Калансуэ, Сен-Жоб, Тюрриклее, Манует, Туррис-Салина-рум, Ла-Тор-де-Л’Опиталь, Каструм-Рубрум, Колиат, Ло-Камель, Мараклея, Лат и Туррис-Бертранни-Милонис; а также, возможно, Арамес, Кастеллум-Бовонис и Гувайра.

В то или иное время госпитальеры владели 56 замками в Палестине и Сирии. Неудивительно, что Livre au roi запрещал королям Иерусалимского королевства отчуждать замки ради «религиозных целей». В «Хронике Эрнуля» приводятся слова, якобы произнесенные в XII в. правителем Киликийской Армении и обращенные к королю Иерусалимскому: «Когда я пришел в твою страну и спросил, кому принадлежат эти замки, то одни ответили: „Они принадлежат Храму“. Другие сказали, что они принадлежат Госпиталю, а иные – горе Сион. Поэтому я не нашел ни одного замка или города, принадлежащего тебе, за исключением трех. Но всеми ими владеют монашеские ордена». Однако среди замков госпитальеров были и совсем небольшие отдельно стоявшие башни. Некоторыми замками они владели лишь краткое время. Затруднительно привести точные цифры, но можно предположить, что в 1180 г. орден владел 25 крепостями, а накануне битвы при Газе в 1244 г. их было 29.

В XIII в. в политике госпитальеров в отношении мусульманских государств выделялись два направления. На севере соседями мощных орденских замков Маргат и Крак-де-Шевалье были небольшие полунезависимые мусульманские княжества (эмираты), редко когда объединявшиеся в союзы. Орден в этих своих больших сеньориях пользовался значительными привилегиями, дарованными им князьями Антиохии и графами Триполи. Орден выступал как не зависимая ни от кого сила, он вправе был заключать или расторгать договоры и ни в коей мере не был обязан соблюдать те соглашения, которые были заключены правителями Антиохии и Триполи, когда он претендовал на земли, не контролируемые христианами. Договор Фридриха II с Египтом, заключенный в 1229 г., был, по всеобщему мнению, тяжелым ударом для христиан в государствах Северной Палестины. Антиохия и Триполи были исключены из участников мирного договора, и император не считал нужным оказывать им поддержку. Но тот факт, что госпитальеры не были связаны этим договором, был им на руку, поскольку на протяжении многих лет они проводили наступательную политику в отношении своих мусульманских соседей.