И поскольку такая технология в нашей группе была налажена, модели биологически активных конформаций энкефалина, ангиотензина и других пептидов не заставили себя ждать. Тогда мы базировались в основном в Риге, в Институте органического синтеза, и наши коллеги, пептидные химики активно использовали эти модели для синтеза новых аналогов. Во многих случаях — но не всегда — им сопутствовал успех. Расчетные модели с предсказаниями тех же конформаций для тех же пептидов появились и за рубежом; по большей части — но, опять-таки, не всегда — они совпадали с нашими.

Сама же концепция расчета биоактивной конформации пептида с помощью сравнения наборов низкоэнергетических структур активных и неактивных его аналогов вызвала большой интерес и широко утвердилась. На нашу первую статью на эту тему в журнале FEBS Letters (в 1978 году одолеть бюрократические барьеры в Латвии оказалось легче, чем в Белоруссии) откликнулись многие исследователи со всего мира. В те времена ознакомиться с текстом статьи можно было, прислав автору просьбу выслать оттиск — не по электронной, а по обычной почте. Таких запросов пришло более двухсот; мы повесили на стене карту мира и отмечали на ней адреса, откуда они были отправлены — из Европы, США, Австралии, Азии, Южной Америки и даже из Африки. О том, чтобы самим побывать в этих местах, нам, провинциалам, нечего было и мечтать.

Концепция концепцией — но прямого эксперимента, подтверждающего, что именно благодаря конформации пептид выбирает взаимодействие с тем или иным специфическим рецептором, поставлено не было. Мы провели его только через несколько лет, когда я работал уже в Сент-Луисе. Первые четыре аминокислоты заинтересовавшего нас линейного семичленного пептида напоминали последовательность энкефалина, а о фрагменте, состоящем из четырех последних аминокислот (фрагменты пересекались), было известно, что он обладает эффектом холецистокинина, пептида, регулирующего выброс желчи в кишечник. В положениях 2 и 5 этого пептида разместили неприродные аминокислоты; тем не менее он прочно связывался с рецепторами холецистокинина, не обращая внимания на опиоидные рецепторы, с которыми взаимодействует энкефалин. Но как только боковые цепи в положениях 2 и 5 чуть-чуть модифицировали и замкнули валентную связь между ними, получившееся циклическое соединение столь же прочно связалось с опиоидными рецепторами, игнорируя рецепторы холецистокинина. При этом по химическому строению линейный пептид от циклического отличался минимально: лишь одна функциональная группировка была заменена на другой атом.

Разумеется, до того как планировать синтез нового пептида, конформационные расчеты подтвердили, что цикл 2-5 способен принять пространственную структуру, подобную предсказанной ранее биологически активной конформации энкефалина. Вообще, эта работа еще раз продемонстрировала необходимость тесного сотрудничества расчетчиков, химиков и биологов из разных лабораторий и даже разных стран. Впрочем, слово «даже» тут неуместно: ведь нет науки белорусской, латышской, российской или американской — наука едина и только единой и может существовать. В данном случае расчеты и химический синтез были проведены у нас в Вашингтонском университете Сент-Луиса; там же, но на другой кафедре, прошла часть биологических испытаний; а остальные испытания осуществлялись в Канаде (Монреальский университет) и Франции (Университет в Монпелье). При этом участники руководствовались не меркантильными интересами — разве что возможностью опубликовать совместную статью, — а научным любопытством и, хотелось бы думать, взаимной симпатией.

Во Франции нашим партнером был профессор Жан Мартинец, крупный пептидный химик и биолог, патриот Лангедока, области на юге Франции, где расположен город Монпелье со своим университетом, основанным еще в Средние века. Тогда особенно славился его медицинский факультет, где в свое время учились знаменитый предсказатель Нострадамус и великий писатель Франсуа Рабле. Когда я гостил в доме Жана Мартинеца и обед заканчивался традиционным блюдом сыра, хозяин с гордостью рассказывал о разнообразии сыров, производимых в окрестностях Монпелье, — каждый день года можно пробовать другой сорт. Мы вместе отправились на очередной Европейский пептидный симпозиум, который в тот раз происходил в Швейцарии, но, подъехав к границе, Жан остановил автомобиль и предложил перекусить, пока мы еще во Франции. «А то ведь в Швейцарии вкусной еды не найти», — сказал он. Я решил поддразнить его и вспомнил про знаменитый швейцарский сыр. «Ну какой это сыр, — серьезно ответил он. — Одни дырки!»

К началу двадцать первого столетия представление о биологически активной конформации было центральным в драг-дизайне пептидов. Вновь синтезированные аналоги старались воспроизвести ее, поскольку считалось, что именно она реализуется на поверхности рецептора. Однако так ли это на самом деле, не знал никто: слишком мало было известно о второй половинке пары «пептид-рецептор» — о рецепторе. По существу, в силе оставались еще положения основателя фармакологии Пауля Эрлиха о том, что лекарство непосредственно действует лишь на некоторые вполне определенные точки на поверхности клетки, начиная с которых его эффект распространяется на всю клетку и далее — на весь организм. (В 1908 году Эрлих — совместно с Ильей Мечниковым — был удостоен Нобелевской премии за работы по иммунологии.) Такие точки и называли рецепторами — без особой детализации их химического состава и механизма действия. Примерно на таком же уровне использовался этот термин и в драг-дизайне XX века.

А когда стало, наконец, ясно, что рецепторы — это отдельные белковые молекулы или их комплексы, и когда удалось установить их пространственные особенности, драг-дизайн получил новый импульс к развитию.

Наконец-то рецепторы

Те, кто читал произведения писателя и публициста Александра Солженицына (тоже, между прочим, лауреата Нобелевской премии — никуда от нее не деться в нашем сочинении), опознали, быть может, заголовок одного из разделов его многотомного «Красного колеса»: восторженное восклицание «Наконец-то революция!». Действительно, сведения о пространственных структурах рецепторов означали революцию в драг-дизайне — ведь теперь появилась возможность направленного конструирования молекул лекарственных средств с учетом конформаций не только их самих, но и взаимодействующих с ними рецепторов.

Некоторые лекарства действуют в организме прямым способом — например, аспирин (ацетилсалициловая кислота), изменяющий кислотно-щелочной баланс крови, или некоторые антибиотики, буквально разъедающие мембрану бактерий. Но большинство лекарственных препаратов вызывает физиологическую реакцию, лишь связавшись предварительно с рецепторами. По оценкам 2018 года, около 35 процентов всех лекарств, разрешенных к применению в США и Европе (не менее семисот наименований), действуют через так называемые рецепторы, сопряженные с G-белками, — о них в дальнейшем будет говориться весьма подробно. Вторым по величине классом рецепторов для уже существующих лекарств являются ферменты киназы (30 процентов); за ними следуют ионные каналы (18 процентов) и так называемые ядерные