Шрифт:
Закладка:
Вообще, теория хромосомной нестабильности – гипертрофированной пластичности – как причины рака исторически была господствующей в онкологии до 50–60-х годов ХХ века, пока не была вытеснена теорией соматических мутаций.
Сама теория хромосомной нестабильности восходит к наблюдениям немецкого биолога Теодора Бовери, показавшего в начале ХХ века, что некорректные хромосомные сегрегации и аберрации в отдельных клетках могут быть спусковым крючком их ракового перерождения. В любом случае современный взгляд на соматические мутации и хромосомную нестабильность видит их двумя сторонами одной медали: «на самом деле в большинстве форм рака хромосомная нестабильность и мутации идут рука об руку. Мутации провоцируют хромосомную нестабильность, а хромосомная нестабильность, в свою очередь, увеличивает количество мутаций» (Тейлор Д., 2016).
По результатам множества наблюдений показано, что в живых клетках геномные «катастрофы» происходят достаточно часто, что особенно существенно для многоклеточных; подавляющее большинство таких катастроф носит очень ограниченный характер, и их последствия эффективно устраняются тем или иным способом (репарация ДНК и апоптоз клетки наиболее существенные из них). Тем не менее иногда происходят глобальные катастрофы генома, например анеуплодия (изменение числа хромосом) или/и хромотрипсис (расчленение хромосомы на множество мелких частей). Динамика хромосомных катастроф напоминает общеэволюционную динамику прерывистого равновесия, характерную для биологических систем в состоянии самоорганизованной критичности (СОК, УПС: глава V).
Такие хромосомные катастрофы в отдельных клетках рождают клеточных «многообещающих монстров»[20], способных многократно ускорять скорость своей эволюции. К великому сожалению, деформированная индивидуальность этих монстров более не рассматривает себя как часть целостного организма, который становится для них просто окружающей, если не питательной средой. Освобождение от коллективных ограничений позволяет успешно эволюционировать в условиях отбора, основанного в первую очередь на способности вживаться в окружающую ткань, выживать в окружении таких же быстро меняющихся алчных монстров и противостоять клеточным факторам иммунной системы и/или терапевтическим факторам системы здравоохранения.
По мнению многих авторитетных ученых-онкологов, эволюция раковых клонов внутри одной опухоли является практически полной миниатюрной моделью дарвиновской эволюции, также движимой естественным отбором.
Так, йельский биолог Джефри Таунсенд (Jeffrey Townsend) убежден, что эволюция раковых клеток сразу, с момента возникновения, приобретает не линейный, а ветвящийся характер (Таунсенд Дж., 2018). Более того, при применении методов «большой» эволюционной биологии к анализу эволюционной истории раковых клеток выясняется, что наиболее злокачественные мутации, ведущие к метастазированию опухоли, в большинстве случаев возникают исключительно рано – часто практически сразу за злокачественным перерождением клетки, и долгие годы, а часто десятилетия никоим образом не проявляют себя. Причем метастатические свойства зачастую независимо приобретает не один, а сразу несколько клеточных клонов. Что происходит с раковыми клонами все эти «молчащие» годы? Происходит ли их естественный отбор на способность наиболее удачным образом вписаться в контекст своего тканевого окружения или переформатировать под себя поле тканевой организации? Являются ли клетки первичной опухоли в самом деле всегда первичными в данной локации или перенесены сюда исключительно рано начавшимся микрометастазированием из оказавшихся для них менее комфортных локализаций? На все эти вопросы, пожалуй, пока нет однозначных ответов, но наличие селекции раковых клонов в процессе развития опухоли несомненно.
Роберт Гейтенби (Robert Gatenby) из Онкологического центра Ли Моффита в Тампе, Флорида и Джеймс Дегрегори (James DeGregori) из Колорадского Университета полагают, что сами по себе мутация или даже масштабная геномная трансформация, инициирующие раковый процесс, не дают такой клетке наследуемых преимуществ и скорее вредны, если снижают ее способность использовать ресурсы прилежащих тканей, то есть ее адаптированность (Гейтенби Р. и Дегрегори Дж., 2019).
В лаборатории Дегрегори было обнаружено, что одинаковые индуцированные мутации в стволовых клетках мышей по-разному сказываются на судьбе животных в зависимости от их возраста: пролиферативный процесс запускался только у старых мышей. Причем определялось это не процессами в мутировавших клетках, а состоянием метаболизма и профилем экспрессии генов в окружающих тканях.
Гейтенби и Дегрегори считают, что в клетках молодых животных уже имеющийся повышенный потенциал роста даже без перерождения уже соответствует уровню энергии, которое можно взять у окружения, то есть перерожденные клетки не получают никаких преимуществ от онкогенных мутаций. Напротив, в стареющих тканях повышенный благодаря онкогенной мутации потенциал роста позволяет в полной мере реализоваться за счет использования ресурсов стареющих окружающих тканей. Нетрудно заметить, что этот теоретический алгоритм развития рака во многом повторяет инфекционную теорию Кристен Дрешер и Стивена Трэси возникновения аутоиммунного диабета I типа в результате энтеровирусной инвазии в подготовленные микроуязвимостями ткани поджелудочной железы (УПС: глава IX).
Потеря митохондриального контроля
Насколько синхронизация митохондриального размножения и клеточного деления для поддержания целостной индивидуальности отдельной клетки наиболее логичным образом должна быть отнесена к сфере «ответственности» сети митохондрий (УПС: глава VII), настолько и оркестровка клеточных делений в составе многоклеточного организма должна выполняться коллективным «роевым» интеллектом, где ключевыми узлами меж- и внутриклеточных коммуникаций наиболее естественным образом должны быть митохондрии.
В части внутриклеточного контроля именно они сформировали аппарат контроля клеточного деления высших эукариот, основанный, в частности, на системе белка р53 (или его аналогов).
p53 звучит, конечно, не так впечатляюще, как «альфа-1-коактиватор гамма-рецептора, активируемого пероксисомным пролифератором» (УПС: глава IV), но умеренный дефицит последнего, несомненного важного регулятора энергетического метаболизма, не ведет к скорой катастрофе в отличие от любых проблем с p53. Прижившееся в научном обороте скромное имя этого белка не должно вводить в заблуждение; короткий трехсложный титул «чингис-хан» выглядит куда скромнее «светлейшего князя фон унд цу Лихтенштейн, герцога Троппау и Егерндорф, графа Ритберге, Восточной Фрисландии и Вадуца, Властелина Куенрингера, Шелленберга, Фельдсберга, Тропау и Остравы», но в исторической перспективе былое влияние их обладателей несопоставимо. р53 можно назвать главным регулировщиком на перекрестке клеточного деления или покоя, выживания или апоптоза, опухолевого внесистемного перерождения или нормального системного функционирования с присвоением ему титула Хранителя Генома (The Guardian of the Genome, Toufektchan E. and Toledo F., 2018; Nithipongvanitch R. et al., 2007). Но даже у Хранителя Генома есть свой хранитель, точнее хранители, стражи (Watching the watcher, Holley A. K. and StClair D. K., 2009) – митохондрии.
При обычных условиях р53 «живет» в клетке тихой и незаметной жизнью, в неактивированном состоянии, в крайне незначительной концентрации, под жестким присмотром убиквитин-лигазы Mdm2, непрерывно помечающей его метками «на уничтожение». Все меняется, когда приходит Стресс, который можно расценивать как стремительное падение
