недостаточно убедительно, настаивает, что подходящие условия для вовлечения водорода в эту реакцию могли возникнуть именно в щелочных гидротермальных источниках с участием железосерных кластеров. Других приличных вариантов первичного запуска транспорта электронов в любом случае пока еще нет. Для нас же важна уверенность многих ученых, что в любом случае эволюция живого от первых до-жизненных форм до сложившихся клеток происходила в щелочных термальных источниках или в непосредственной связи с ними, сохраняя на этом отрезке развития общие принципы получения, удержания и использования энергии.

Когда приблизительно 1,5–2 миллиарда лет назад бактериальные предки митохондрий начали свой переезд в живой «замок» древней археи, они, разумеется, прихватили вместе с собой весь свой небогатый скарб: не ахти какой, но все-таки своеобразный биологический «капитал» – свой наследственный материал.

Но со временем необходимость поддержания стабильности «главного» генома археи (а по факту – уже общей наследственности) предопределила перемещение и почти всего митохондриального генома во вновь возникшее ядро – ризницу хранения священного наследственного материала в главном соборе усложнившегося архейного-эукариотического замка (БОН: глава VII). Однако проблемы качественного управления на месте (гемба-менеджмента) заставили несколько последних генов (у человека – 13 генов белков, 22 транспортных РНК и 2 рибосомальных РНК) до конца оставаться непосредственно в самих митохондриях. В конечном счете та же необходимость уменьшения митохондриальной гетероплазмии, то есть спонтанно возникающего в жестких биохимических условиях внутриклеточной водородной «электростанции» чрезмерного разнообразия генов – «локальных производственных процедур», совершенно логическим образом вызвало возникновение двух полов с наследованием родительского ядерного материала в пропорции 50 на 50 %, и со 100 % наследованием митохондриального генома от одного материнского родителя. Практически любой сбой в согласованной работе между митохондриальными генами, локализованными в ядре, и локализованными в митохондрионе ведет к падению эффективности работы электрон-транспортной цепи (ЭТЦ), что проявляется увеличением образования активных форм кислорода (АФК), и, соответственно, итоговым уменьшением образования АТФ. Если рассогласованность имеет постоянный характер, это, согласно модифицированной свободнорадикальной теории старения, увеличивает скорость старения и сокращает продолжительность жизни особи (Lane N., 2015).

Опираясь на представление о стержневой роли митохондрий в энергетическом обеспечении как эволюции сложных организмов, так и развития – от рождения до смерти – отдельного организма, можно увидеть глубочайшую вовлеченность митохондрий во все физиологические процессы организма. В своей тяжелейшей и наиболее очевидной форме для человека это проявляется в виде так называемых митохондриальных заболеваний, но участие митохондриона неизбежно просвечивается и во множестве других, самых неожиданных феноменах других патологий.

Когда они ломаются

Собственно, митохондриальными заболеваниями (МЗ) в узком смысле называют болезни, непосредственно связанные с дефектами дыхательной (электрон-транспортной) цепи (ЭТЦ), то есть процесса окислительного фосфорилирования. Например, синдром Лея (Leigh syndrome) – подострая некротизирующая энцефаломиелопатия вследствие появления в стволе мозга, мозжечке, базальных ганглиях очагов некроза, глиоза, прорастания сосудов, проявляющаяся задержкой или даже регрессией психомоторного развития, мышечной гипотонией, на что впоследствии накладываются самые разнообразные психосоматические нарушения, вплоть до судорожных припадков. Связана с функциональной дисфункцией крупных молекул I или IV комплекса ЭТЦ и/или дисфункцией малой молекулы – цитохрома С. МЗ возникают вследствие наследственных или спонтанных мутаций в митохондриальной ДНК (мтДНК) или в ДНК ядерных генов, контролирующих работу митохондрий. Сейчас известно более 300 таких возможных мутаций, затрагивающих около 100 генов. Остаются тем не менее случаи с явной клиникой митохондриальных заболеваний, но без выявленных генетических нарушений. Как правило, МЗ затрагивают только отдельные типы клеток в определенных органах и тканях, преимущественно (но далеко не всегда) с высокими энергетическими потребностями, такими как нервная и мышечная ткани. Тем не менее узкая поражаемость во многих случаях только определенных органов, как, например, оптическая нейропатия Лебера (Leber Hereditary Optic Atrophy, LHON), при которой повреждаются только ганглиозные клетки сетчатки глаза, все еще требует более точного объяснения. Возможно, более системные нарушения митохондриальной функции останавливают жизнь организма еще на уровне первых делений оплодотворенной яйцеклетки, а для реализации скрытых нарушений, которые приводят к органоспецифичным МЗ, требуются существенные ко-факторы, скорее приобретенные, чем наследуемые.

Дополнительным объяснением может быть как раз то, что митохондрии – не столько «маленькие энергетические станции» клетки, а ключевые фигуранты практически всего клеточного метаболизма, в том числе узкоспециализированного для определенных клеток и тканей, а также коммутаторы обмена информацией как внутри клетки, так и вовне, включая коммуникации с другими симбионтами организма, такими, какими когда-то были их предки. В конце концов вполне можно представить (БОН: глава VII), что это не архейная клетка милостиво соблаговолить изволила впустить митохондриальных предков в свой богатый внутренний мир за «мзду малую» ради взаимовыгодного сожительства-симбиоза (бывает ли когда сожительство равно взаимовыгодным?), но предки митохондрий сами пришли и взяли свое по «праву сильного». И до сих пор их наследники, несмотря на свою малость и невзрачность, держат ключевые пути метаболизма и коммуникаций всей единой клетки и всего единого организма в своих руках.

В работе митохондрий задействовано около 3000 генов из порядка 22 000 генов человека. Из них чуть больше 100 генов (3 %) кодируют белки ЭТЦ. И только 13 из них, обеспечивающих самую быструю реакцию, остались в самой митохондрии. Остальные 97 % митохондриальных белков, преимущественно ферментов, обеспечивают во всех клетках окисление белков, жиров и углеводов, метаболизм холестерина, эстрогенов и тестостерона, дифференцировку и специализацию клеток, а в уже специализированных клетках – выполнение ключевых операций их узкого функционала.

Например, в эндокринных клетках – выработку большинства нейротрансмиттеров, в клетках печени – реакции детоксикации, в предшественниках эритроцитов – синтез гема. Даже функциональность иммунных клеток, например цитотоксических Т-лимфоцитов, определяется их уровнем митохондриальной белковой трансляции, где митохондрии оказываются ранее недооцененными гомеостатическими регуляторами их цитотоксичности (Lisci M. et al., 2021). Перечень функций белков, работающих в митохондриях, пусть и закодированных в генах ядерных хромосом, этим перечнем, разумеется, далеко не ограничивается.

Непреклонная воля

Дикий прапор из фильма «ДМБ», если бы проводил экскурсию молодым солдатам-молекулам по многочисленным криптам-закоулкам митохондрии, показал бы как минимум четыре места «откуда, ребятки, наша митохондрия диктует свою непреклонную волю остальному клеточному сообществу».

1. Белок цитохром С – одна из небольших, но важных шестеренок ЭТЦ. Однако при выпадении из цепи она становится «черной меткой» для всей клетки: активирует каскад ферментов-каспаз, заканчивающийся организованной (запрограммированной) смертью всей клетки – апоптозом (Liu X. et al., 1996).

2. Промежутки между основными белковым комплексами ЭТЦ. Отсюда, как снопы искр из-под вагонных тележек, выскакивают активные формы кислорода (АФК: например перекись водорода, супероксид-анион, гидроксил). Через окисление тиоловых групп в промежуточных белках они активируют факторы транскрипции ключевых групп генов, определяющих функциональный статус всей клетки (Chandel N.S. et al., 1998).

3. Фермент 5’АМФ-активируемая протеинкиназа (AMP-activated protein kinase, AMPK) – регулятор энергетического статуса клетки. Контролирует слияние