• ахондроплазию;

• нейрофиброматоз;

• синдром Марфана;

• синдром Тричера-Коллинза;

• синдром Ваарденбурга;

• танатофорную дисплазию;

• несовершенный остеогенез;

• синдром Аперта.

Также повышается риск аутизма, шизофрении, эпилепсии у детей, рожденных от возрастных отцов.

Увеличивается риск развития патологии, если оба родителя в достаточно зрелом возрасте для деторождения. Такие риски можно посчитать для синдрома Дауна. Базовый риск по возрасту матери умножается на коэффициент возраста отца. Допустим, обоим родителям по 40 лет. Риск родить ребенка с синдромом Дауна у женщины – 1:70. Он умножается на коэффициент 1,37 возраста мужчины. Получается цифра 1,96 %. Этот показатель может стать поводом для инвазивной диагностики: либо забора клеток хориона, либо амниотической жидкости, либо пуповинной крови. Такой способ диагностики может вызвать угрозу выкидыша в 1–2 %.

Почему проблемы бесплодия часто связаны с мужским здоровьем?

В системах здравоохранения разных стран клиническое состояние бесплодия определяется, согласно рекомендациям ВОЗ, как невозможность забеременеть после года регулярного незащищенного секса с партнером и воздержания от применения противозачаточных средств. В случае непосредственно женского бесплодия последовательные преждевременные патологические прерывания беременности также являются клиническим проявлением бесплодия. В предыдущих главах мы рассмотрели возможные генетические причины бесплодия мужчин и женщин, а в этой главе попробуем разобраться в достаточно щекотливом из-за мизогинических предубеждений вопросе – кто же в семье чаще является причиной невозможности зачать ребенка.

Необходимо начать с того, что текущий предмет обсуждения является чисто статистическим по своей при-

роде и, как следствие, зависит от доступности и качества статистических данных, механизмов их получения и инструментария исследований. Все эти факторы, к сожалению, чрезвычайно гетерогенны не только в разных странах, но и разных учреждениях здравоохранения, поэтому научные данные до сих пор значительно отличаются от исследования к исследованию.

Феномен бесплодия в паре мужчины и женщины может быть разделен на четыре категории:

4. проблемы с фертильностью обнаружены у женщины;

5. проблемы с фертильностью обнаружены у мужчины;

6. проблемы с фертильностью обнаружены у обоих партнеров;

7. источник проблем не локализован (идиопатическое бесплодие).

Согласно статистике в некотором ограниченном количестве авторитетных источников научной информации, в 35 % случаев причина невозможности зачатия ребенка парой может быть обнаружена у женщины, в 30 % – у мужчины, в 20 % – у обоих партнеров. Оставшиеся 15 % представляют собой случаи, где современными методами исследования не удалось установить причину. Такие цифры говорят о примерно одинаковом вкладе женского и мужского бесплодия в наблюдаемую статистику.

Нужно помнить о том, что при невозможности зачать ребенка, нельзя насильно заставить партнера пройти обследование, поэтому иногда данные о частоте бесплодия или проблем с зачатием смещаются в сторону женщин, так как мужчины достоверно реже участвуют в исследованиях совместно с женщиной.

Однако исследования сообщают о все чаще встречающихся сексуальных дисфункциях мужчин и связывают это с их образом жизни, курением, психологическими особенностями и проблемами, психологическим фоном в отношениях и другими факторами. Тем не менее фокус сексологических исследований до недавнего времени был сосредоточен на женщинах, оставляя мужскую сексуальность и подлежащую психологию нераскрытой и обесцененной в контексте научного знания. К счастью, понимание и осознание охвата и ограничений существовавшего ранее подхода позволит в будущем лучше понять причины тех или иных особенностей сексуального поведения человека и связанных с ними общечеловеческих проблем.

Можно ли победить наследственные генетические мутации?

Существует класс заболеваний, развитие которых связано с генетической составляющей – «поломкой» в том или ином гене, кодирующем жизненно-важный белок. Прекращение выполнения белком его функции или снижение эффективности выполнения этой функции ведет к развитию заболевания и очень часто существенному сокращению ожидаемой продолжительности жизни индивидуумов, имеющих в геноме эти генетические вариации. К сожалению, подобные генетические вариации не всегда являются наследственными, то есть передающимися от родителей к ребенку. Иногда возникают спонтанные, так называемые де-нова мутации в процессе образования половых клеток мужчины и женщины, что приводит к наличию у ребенка генетических вариаций, которые отсутствуют у его родителей и делают невозможным обнаружение потенциальных рисков при планировании беременности.

Пренатальная диагностика врожденных и наследственных заболеваний плода остается самым эффективным подходом для получения информации о рисках беременности и развития патологических состояний ребенка, однако вследствие ограниченности методов диагностики, отношения к искусственному прерыванию беременности и других факторов многие генетические заболевания продолжают диагностироваться у детей, заостряя проблему поиска лечения, направленного на механизм развития заболевания, а не облегчение симптомов.

Большинство генетических заболеваний являются редкими, что мешает эффективному и экономически выгодному процессу разработки и вывода на рынок лекарственных препаратов для лечения, направленного на конкретную «поломку», без государственных дотаций.

Стоимость существующих лекарственных препаратов для лечения некоторых генетических заболеваний составляет сотни тысяч долларов США за один курс, что дополнительно создает проблему недоступности препаратов даже для заболеваний, которые технически можно лечить.

В этой главе мы разберем несколько примеров наиболее известных врожденных генетических заболеваний и механизмов борьбы с ними (как одобренных регуляторами, так и находящихся в стадии клинических исследований), которые в общем смысле можно распространить на многие другие генетические заболевания.

Спинальная мышечная атрофия (СМА) является одним из наиболее распространенных генетических заболеваний в категории редких, затрагивая приблизительно одного из 10–11 тысяч новорожденных. Заболевание является аутосомно рецессивным, то есть ген SMN1, вариации в котором ответственны за заболевание, располагается не на половых хромосомах, и для проявлений симптомов СМА нужно наличие определенных генетических вариаций на обеих парных хромосомах, несущих этот ген (рис. 4).

СМА – это нейромышечное заболевание, приводящие к потере функций двигательных нейронов в определенных отделах спинного мозга и мышечной атрофии. Выделяют несколько типов СМА в зависимости от возраста человека в момент появления симптомов и степени выраженности этих симптомов, однако самые распространенные типы СМА дают о себе знать до трехлетнего возраста и приводят к смерти до половой зрелости при отсутствии лечения.

Рис. 4. Наследование спинальной мышечной атрофии.

Механизм развития СМА заключается в следующем: ДНК человека содержит ген SMN1, необходимый для функционирования моторных нейронов спинного мозга. Процесс синтеза белка, если упрощенно, состоит из двух этапов: транскрипции и трансляции. Транскрипция – это процесс синтеза мРНК (матричной РНК, messenger RNA) на базе ДНК. Трансляция – процесс синтеза белка на базе мРНК. В случае с СМА проблема кроется в механизмах транскрипции, а именно сплайсинге.

Дело в том, что почти любой ген на ДНК намного длиннее мРНК, которая транскрибируется с этого гена, вследствие наличия в ДНК интронов и экзонов. Экзоны – это участки ДНК внутри гена, кодирующие значимую последовательность для синтеза белка, и именно последовательности экзонов содержатся в мРНК. Интроны, напротив, не содержатся в мРНК и содержат незначимые непосредственно для структуры белка последовательности. Сплайсинг